新型四齿手性硫氮配体的合成及其在不对称催化还原苯乙酮中的应用

于会娟，赵 营，韩西伦，莫伟杰，余 林

(广东工业大学轻工化工学院，广东广州 510006)

具有光学活性的芳香仲醇在医药、农药、香料等精细化工领域有着广泛的应用。芳香酮的不对称氢转移催化由于具有高效、环保、成本低廉及操作简单等优点成为制备手性芳香仲醇的最佳方法。手性配体是实现高选择性不对称氢化的关键，所以优秀手性配体的设计合成一直是研究人员关注的热点［1］。最早开发的手性配体主要是手性膦、碳配体，如 Kagan等［3］发明的双齿配体DIOP。自从20世纪90年代以来，研究者们在传统的配体中引入了氮元素，同时发现含氮配体具有优异的手性催化效果和立体选择性，其中以Noyori等［4］合成的Ts-DPEN最为著名。

近年 来，一 系 列 ［PN］［5］，［NPN］［1］，［PNO］［7］和［PNNP］［8］等优异的“混合型”手性配体不断涌现，由于这类“混合型”配体与金属中心配位时具有更好的稳定性并能够形成特殊的手性环境，因而受到越来越多的关注。而在这些“混合型”多齿配体中，含硫配体的报道则相对较少，原因是习惯上认为硫会导致催化剂中毒。但最近的研究结果表明，含硫手性配体比传统的膦、氮、氧配体具有更好的通用性，而且含硫手性配体可以呈不同的立体形状，具有丰富的配位化学性能，可以巧妙地修饰催化剂金属中心的手性微环境，因此一些含硫手性配体被合成并表现出优异的不对称催化性能［9-13］。噻唑是一个五元富电子含硫杂环，环上的硫和氮可以直接与金属中心配位，而环的富电子效应又可以影响配体的催化性能，目前，噻唑类多齿配体用于芳香酮不对称氢化领域则鲜有报道。

本文以(1S，2S)-(+)-1，2-二苯基乙二胺(1)为原料，分别与2-噻唑甲醛和4-咪唑甲醛经缩合反应合成了两个新型的四齿手性亚胺配体——N，N'-二(2-噻唑)-1，2-二苯基乙二胺(L1)和N，N'-二(4-咪唑)-1，2-二苯基乙二胺(L2)(Scheme 1)，其结构经1H NMR，IR和ESI-MS表征。L1与 IrCl(cod)2，L2与［IrHCl2(cod)］2分别经原位反应制得催化剂CatⅠ和CatⅡ，以异丙醇为氢源，研究了CatⅠ和CatⅡ对苯乙酮经不对称氢转移反应合成手性α-苯乙醇的催化性能。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Scheme 1

Bruker AV400M型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标);Nicolet Avatar 360 FT-IR型红外光谱仪(KBr压片);LCQ system型液相色谱质谱联用仪;Aglient GC-7820型气相色谱仪(手性毛细管色谱柱:30 m ×0.25 mm ×0.25 μm，FID检测器，柱温110℃)。

无水乙醇、甲醇、异丙醇、乙醚和二氯甲烷，分析纯，广州化学试剂厂;2-噻唑甲醛、4-咪唑甲醛，三苯基膦、苯乙酮和1(含量＞98%，ee＞98%)，分析纯，J＆K;H2IrCl6·6H2O，(NH4)IrCl6，IrCl3·nH2O，RuCl3·nH2O 和 RhCl3·nH2O，分析纯，昆明贵金属研究所。

1.2 合成

在圆底烧瓶中加入1 2.12 g(10 mmol)和2-噻唑甲醛2.25 g(20 mmol)，通氮气除氧，氮气保护下加无水乙醇40 mL，搅拌下回流反应过夜。所得橙黄色溶液在氮气保护下过滤，滤液减压浓缩，于40℃真空干燥得棕色油状液体L1 2.57 g。

用类似方法合成橙色油状液体L2。

L1:收率 64%;1H NMR δ:8.65(d，2H)，8.02(m，2H)，7.92(m，2H)，7.50(m，10H)，3.25(d，2H);IR ν:1 640 cm-1;ESI-MSm/z:403.3{［M+H］+};Anal.calcd for C22H18N4S2:C 65.64，H 4.51，N 13.92;found C 65.76，H 4.43，N 13.85。

L2:收率 59%;1H NMR δ:12.08(br，2H)，8.35(s，2H)，7.66(m，2H)，7.35(m，10H)，4.82(s，2H)，3.29(s，2H);IR ν:1 640 cm-1;ESI-MSm/z:369{［M+H］+};Anal.calcd for C22H20N6:C 71.72，H 5.47，N 22.81;found C 71.80，H 5.51，N 22.69。

1.3 L催化苯乙酮不对称氢化

在Schlenk反应管中加入金属络合物(M，0.005 mmol)和 L(0.005 mmol)，空气氛下注入异丙醇5 mL，搅拌下于室温反应20 min。加入KOH 1.1 mg(0.02 mmol)的异丙醇(1 mL)溶液，反应10 min;加入苯乙酮 0.06 g(0.5 mmol)，于 45 ℃反应10 h。利用气相色谱测定苯乙酮的转化率和α-苯乙醇的ee值。

2 结果与讨论

分别将L1和L2与M原位制备组成催化体系［n(L)∶n(M)=1.1］，评价其对苯乙酮的催化氢化性能(Scheme 2)，并对反应条件进行优化。分别考察了不同催化体系、碱用量、反应温度、反应时间和异丙醇用量对反应的影响。

(1)催化体系

苯乙酮 0.5 mmol，异丙醇 5 mL，反应时间6 h～8 h，其余反应条件同1.3，考察不同催化体系对苯乙酮的氢化催化性能，结果见表1。

Scheme 2

表1 不同催化体系催化苯乙酮转移氢化*Table 1 ATH of acetophenone with L1，L2 and various metal complexes as catalyst precursors

由表1可见，L1和L2与M原位制备的催化剂对苯乙酮的催化活性比较高，其中L1与IrCl(cod)2组成的催化剂(No.7，CatⅠ)催化活性最高，转化率88%，ee值23%;L2与［IrHCl2(cod)］2组成的催化剂(No.16，CatⅡ)催化活性最好，转化率84%，ee值19%。以CatⅠ和CatⅡ为催化剂，进一步优化其余反应条件。

(2)碱用量

碱在不对称转移氢化反应中是十分重要的添加剂，起助催化剂作用。添加适量的碱可促使催化剂前体从异丙醇上夺取质子氢，生成催化活性中间体金属氢化物M-H，从而使反应有效进行。以CatⅠ和CatⅡ为催化剂，其余反应条件同1.3，考察碱用量对苯乙酮的不对称催化氢化的影响，结果见图1。从图1可以看出，在不添加碱时，苯乙酮基本没有转化，随着碱用量增加，转化率和ee值均明显升高，r=n(KOH)∶n(Cat)=4∶1时，催化效率最高，CatⅠ为催化剂时，转化率和ee值分别为88%和23%;CatⅡ为催化剂时，转化率和ee值分别为84%和19%;继续增加碱用量，转化率和ee值均明显减小。因此r=4∶1较佳。

图1 r对苯乙酮不对称氢转移反应的影响*Figure 1 Effect of r on asymmetric transfer hydrogenation of acetophenone*r=n(KOH)∶n(Cat)

(3)反应温度

温度是影响潜手性酮不对称转移氢化反应的一个重要因素。异丙醇用量5 mL，反应6 h，其余反应条件同1.3，考察反应温度对苯乙酮不对称氢转移催化的影响，结果见图2。由图2可见，反应温度对转化率和ee值有明显影响，随着温度升高，转化率和ee值均先升后降。在45℃之前，反应温度升高，两种催化剂的转化率和ee值均逐渐升高，45℃时达最大，CatⅠ的转化率和ee值分别为88%和23%;CatⅡ的转化率和ee值分别为84%和19%;45℃以后，随着反应温度升高，转化率和ee值均逐渐下降，CatⅠ的转化率和ee值降至80%和11%;CatⅡ的转化率和ee值降至70%和10%。因为苯乙酮不对称氢转移反应是吸热反应，适当升高温度有利于提高反应转化率，而且有利于减少生成α-苯乙醇两种对映异构体之间的活化能差。但过高的温度有可能破坏催化剂的立体结构，导致转化率和ee值降低，因此45℃为最优温度。

图2 反应温度对苯乙酮不对称氢转移反应的影响Figure 2 Effect of the reaction temperature on asymmetric transfer hydrogenation of acetophenone

(4)反应时间

反应时间的长短不仅会影响产物的转化率同时也影响产物的ee值。反应温度45℃，其余反应条件同1.3，考察反应时间对苯乙酮不对称氢转移催化的影响，结果见图3。由图3可见，随着反应时间延长，转化率明显增加而后略微减弱，而ee值则出现先增加后减少的明显趋势。反应时间由2 h增至10 h，CatⅠ的转化率由64%提高至90%，ee值由8%增至24%;CatⅡ的转化率由41%增至85%，ee值由1%增至22%;而反应时间由10 h增至24 h后，两种催化体系的转化率均略有下降，ee值则明显降低，CatⅠ降至12%，CatⅡ降至7%。其原因可能是反应过程中丙酮的不断积累导致ee值下降，因此适当延长时间可使反应更彻底，同时亦可提高产物ee值。因此适宜的反应时间为10 h。

(5)异丙醇用量

异丙醇在反应中不仅提供氢源，也作为反应溶剂提供液相条件。异丙醇用量较小时，异丙醇提供氢源的能力不足，异丙醇用量较大时，催化剂浓度会相对变低，因此合适的溶剂用量是影响催化效果的另一重要因素。其余反应条件同1.3，考察溶剂用量对苯乙酮不对称氢转移催化的影响，结果见图4。由图4可见，对于CatⅠ催化体系，异丙醇的用量为15 mL时催化活性最高，转化率和ee值均达最大值，转化率90%，ee值33%。溶剂量大于15 mL时，转化率和ee值均有所下降。而对于CatⅡ催化体系，异丙醇用量在20 mL时转化率最高(88%)，溶剂用量大于20 mL时转化率开始有所下降;但其ee值在异丙醇用量15 mL时最大(27%)，此后随异丙醇用量的增加，ee值明显下降。综合考虑选用15 mL异丙醇作为CatⅡ催化体系的反应溶剂量。

图3 反应时间对苯乙酮不对称氢转移反应的影响Figure 3 Effect of the reaction time on asymmetric transfer hydrogenation of acetophenone

图4 异丙醇用量对苯乙酮不对称氢转移反应的影响Figure 4 Effect of i-PrOH amount on asymmetric transfer hydrogenation of acetophenone

3 结论

合成了两个新型的四齿手性亚胺配体——N，N'-二(2-噻唑)-1，2-二苯基乙二胺(L1)和N，N'-二(4-咪唑)-1，2-二苯基乙二胺(L2)。将 L1和L2分别与［IrCl(cod)］2和［IrHCl2(cod)］2原位制得催化剂CatⅠ和CatⅡ，催化苯乙酮经不对称氢转移反应合成手性α-苯乙醇。在最佳反应条件(异丙醇15 mL，于45℃反应10 h)下，CatⅠ为催化剂时，转化率90%，ee值 33%;CatⅡ为催化剂时，转化率87%，ee值27%。

［1］Farina V，Reeves J T，Song J J，et al.Asymmetric synthesis of active pharmaceutical ingredients［J］.Chem Rev，2006，106(7):2734 -2793.

［2］Gladiali S，Alberico E.Asymmetric transfer hydrogenation:Chiral ligands and applications［J］.Chem Soc Rev，2006，35:226 -236.

［3］Dang T P，Kagan H B.The asymmetric synthesis of hydratropic acid and amino-acids by homogeneous catalytic hydrogenation［J］.J Chem Soc Chem Comm，1971，10:481.

［4］Hashiguchi S，Fujii A，Noyori R，et al.Asymmetric transfer hydrogenation of aromatic ketones catalyzed by chiral Ruthenium(Ⅱ)complexes［J］.J Am Chem Soc，1995，117(28):7562 -7563.

［5］Burger S，Therrien B，Suss-Fink G.New dinuclear arene Ruthenium complexes withP，SorP，O-chelating ligands［J］.Inorg Chim Acta，2004，357:1213 -1218.

［6］Rahman M S，Prince P D，Steed J W，et al.Coordination chemistry and catalytic activity of Ruthenium complexes of terdentate phosphorus-nitrogen-phosphorus(PNP)and bidentate phosphorus-(PNH)ligands［J］.Organometallics，2002，21:4927 -4933.

［7］Sanchez G，Momblona E L，Serrano J L，et al.New Palladium(Ⅱ)complexes with a tridentate PNO ligand［J］.J Coord Chem，2002，55:917 -923.

［8］Li T，Churlaud R，Lough A J，et al.Dihydridoamine and hydridoamido complexes of Ruthenium(Ⅱ)with a tetradentate PNNP donor ligand［J］.Organometallics，2004，23:6239 -6247.

［9］Gladiali S，Alberico E.Asymmetric transfer hydrogenation:Chiral ligands and applications［J］.Chem Soc Rev，2006，36:226 -236.

［10］Malacea R，Poli R，Manoury E.Asymmetric hydrosilylation，transfer hydrogenation and hydrogenation of ketones catalyzed by iridium complexes［J］.Coord Chem Rev，2010，254:729 -752.

［11］Canali L，Sherrington D C.Utilisation of homogeneous and supported chiral metal(salen)complexes in asymmetric catalysis［J］.Chem Soc Rev，1999，28:85-93.

［12］Fernández I，Khiar N.Recent developments in the synthesis and utilization of chiral sulfoxides［J］.Chem Rev，2003，103:3651 -3706.

［13］Masdeu-Bultó AM，Diéguez M，Martin E，et al.Chiral thioether ligands:Coordination chemistry and asymmetric catalysis［J］.Coord Chem Rev，2013，242:159-201.