慢性阻塞性肺疾病表型的研究进展

徐艳玲 彭毅强

1 COPD的现状

异质性疾病——在临床表现、生理学、影像学、对治疗的反应、肺功能下降的速度和生存等方面均存在明显的异质性，虽然目前采用第一秒用力呼气容积（FEV1）来评估气流受限程度方面虽然发挥着重要作用，但FEV1本身不能准确地反映患者特征，也不能单独把FEV1作为诊断、评估和管理COPD的最佳指标[1-2]。然而表型研究却能反映出COPD患者间有差异的一种或几种疾病的特征。目前国际上主要是从ECLIPSE、SPIROMIC、COPDgene以及预后的指标进行COPD表型纵向的临床研究，通过收集COPD患者临床、生理学、影像学、遗传学数据来帮助COPD表型的研究，通过随访验证各种表型及其临床预后的相关性，通过多学科的合作发现个体化治疗的新方案[3]。

2 COPD表型的定义、意义及分类

表型是指某一生物体特定的外观或其组成部分，主要受生物基因型和环境的影响。到目前为止，疾病的严重度和特征常常被定义为COPD表型。那些可观察到的临床表现，如呼吸困难、抑郁或病情加重等都显得非常重要。基于对这些因素的考虑，Han等[3]认为，COPD表型应该是一种或几种疾病的特征，一方面这些疾病的病理特征与疾病症状、急性加重、对治疗的有效性、疾病进展的速率或死亡率都是息息相关的，这都能为疾病的预后提供重要的预测价值；另外一方面反映了COPD患者之间的差异，包括预后的差异、疾病治疗方案的差异等，以此来更好地指导疾病的个体化治疗来改善患者的预后。目前主要将COPD分为以下几个表型：临床表型、影像学表型、合并症、COPD频发急性加重表型以及多维指标测评，且各个表型之间都相互作用，能直接影响患者的预后及生活质量[4]。

2.1 临床表型 患者的性别、年龄、吸烟史以及临床症状等都会严重影响疾病进展。有资料表明[5]，无论分级高低如何随着患者年龄的增长，女性的生活质量（QOL）会更差，也更容易出现抑郁、焦虑且对烟草毒性作用更敏感。相对于男性而言,女性更容易受到吸烟不良反应的影响，COPD女性患者在气道病变和肺气肿的严重程度也不同于男性，女性多为气道病变型，而男性多为肺气肿型,然而不同的影像学表现与预后是息息相关的，然而气道阻碍的可逆性越差，生活质量也会更差，抑郁焦虑发病率会更高。

2.2 生理学表型 患者生理状况变化可作为一种特有的表型。目前常常用肺功能来评价COPD的严重程度，包括FEV1、用力肺活量（FVC）以及FEV1/FVC等是目前诊断COPD严重程度分级的主要依据。但随着FEV1、FVC以及FEV1/FVC的下降，患者可能伴随着高碳酸血症，体力活动受限，运动耐力下降等一系列生理状况的变化；在呼吸困难不明显的早期COPD患者当中，其FEV1随生理状况及病情的严重程度变化而变化，这都说明FEV1快速下降可作为一种独特的COPD表型。在患者疾病进展时以往都是以FEV1快速下降这一指标来评估，并得到广泛应用。W ise等[6]认为FEV1快速下降的速率，不仅能预测致残率、致死率和住院率，且与各种不同血浆生物标志物水平变化有很强的相关性，如炎症标志物C-反应蛋白等，说明全身炎症反应与FEV1下降的速率有关，从而决定了COPD患者FEV1下降的速率高度不一致。国外一项对COPD患者进行健康研究和长效支气管扩张剂研究，结果表明长效的支气管扩张剂能改善COPD患者的生活质量，相对于安慰剂而言，沙美特罗、噻托溴铵、氟替卡松单独使用时对FEV1的病死率、下降比率的相似[7]。有临床试验表明，吸入噻托溴铵可以改善患者的肺功能和生活质量，减少疾病恶化[8-9]。并且体外实验也表明，噻托溴铵可以减轻气道黏液分泌[10]，抑制白细胞介素-8和白三烯B的释放[11-12]，进而改善气道炎症。不同表型的COPD患者，其发病机制不同对支气管扩张剂的反应也是不同的。因此，噻托溴铵对于不同表型的COPD患者，其治疗效果是否一致，需进一步考证。

2.3 影像学表型 高分辨率CT（HRCT）作为研究COPD表型的新型工具，其价值得到众多研究着的青睐。HRCT具有良好的空间分辨率，能够清晰地显示肺组织的细微结构，在监视肺组织结构方面有独特的作用。通过CT扫描测量肺组织密度减低区域的面积和气道壁厚度/管腔面积，有研究表明[13]，通过病理学和HRCT的联合研究，可将COPD可分为肺气肿表型、气道表型、混合表型。Barbosa等[14]对17例COPD患者在3 d时间内同时进行了HRCT小气道残气和肺气肿的定量以及肺功能的检测，经统计学发现，利用HRCT量化的小气道和肺气肿病变在将来研究COPD表型方面发挥和巨大的潜力。

2.4 COPD频发急性加重表型 目前频发急性加重的概念还不是很明确，但对患者的生活质量造成了很大的影响。有资料表明[15]COPD患者加重次数可反映病情严重程度的一项指标，首次加重后，第2次COPD加重的风险会增加。当它作为一种表型时，对单独吸入支气管扩张剂和长期吸入皮质类固醇治疗有其独特的疗效。Han等[16]对1002例患者进行定量的CT测量的肺气肿和气道病变与COPD急性发作频率是否相关，结果发现肺气肿加重和气道管壁增厚与急性发作频率有关，是独立于气道阻塞严重性的指标。Hurst等[17]在纵向的COPD表型的临床终点研究中对2138例COPD患者进行了3年的随访，研究发现急性加重本身就是急性加重的最佳预测因素。从总体上看COPD患者疾病越重，加重其急性发病频率也越高，患者生活质量越低，预后就越差。因此COPD频发急性加重可单独作为一种表型。除肺功能严重程度外，急性加重发作频率、胃食管反流史、白细胞数目增加、生活质量差等都与频发急性加重有关[17]。

2.5 全身炎症 严重的全身性炎症可能会导致许多COPD患者呼吸困难加重，降低生活质量，增加死亡率。当它出现全身炎症反应时，可出现生物标志物升高，如C-反应蛋白、血清淀粉样蛋白A、肿瘤坏死因子、表面活性蛋白D、炎性因子IL-8、IL-6等[18]。有研究表明[19]，全身炎症反应在COPD临床稳定期已存在，在急性加重期会进一步加重。全身性炎症使COPD患者更易合并动脉粥样硬化和缺血性心脏病，从而增加心血管疾病的发生率和死亡率。目前有许多研究都在尝试着改善COPD患者的全身性炎症来阻止或延缓COPD疾病的发展。

2.6 合并症 临床统计表明，COPD患者常常患有多种合并症，而这些合并症的存在恰恰也是COPD的临床表现，如代谢综合征、心血管疾病、抑郁症、糖尿病、骨骼肌萎缩、骨质疏松及功能障碍[20]。这些合并症的存在对COPD的预后是极其不利的，特别是癌症、高血压、心血管疾病、糖尿病等都会大大增加COPD的死亡率。但对于它们的治疗是否会直接影响COPD的自然进程或这些合并症是否会改变COPD的治疗反应，这些都还待进一步的研究[3]。

2.7 多维指数评价 近年来，国内外有学者注意到FEV1不能完全体现COPD患者复杂的临床表现，有关用多维指数评价COPD患者的预后越来越多。人们熟知的如：呼吸困难、体重指数（BM I）、FEV1、6m in步行距离（6MWD）等来预测死亡率[21]。BODE指数已经证明是非常有用的评估COPD的严重程度。有研究发现BODE指数和O2吸收动力学之间的密切关系。因此，慢性阻塞性肺疾病的严重程度可导致一个衰减的动力学影响着运动过程，它可以预测BODE指数。与FEV1相比，BODE指数与患者预后的相关性联系的更紧密，也更能有效地反映患者的COPD患者的全身状态。BODE指数作为评价COPD患者的住院率、病死率、肺减容术及肺移植术术后存活率的一个重要指标，并得到广泛应用[22]。

2.8 遗传学表型 目前人们普遍认为在易感个体中，遗传的易感性在慢性阻塞性肺疾病发生发展中起着重要的作用。唯一证明影响慢性阻塞性肺疾病易感性的基因SERPINA 1编码a 1-抗胰蛋白酶。虽有许多的基因可能与疾病的发展有关。然而，每个基因都对它的研究具有一定的局限性。不同的研究人群会出现不一致的结果，而这一结果往往限制了这种方法。它的遗传机制也可能会影响到特定的基因转录活性，有研究表明[23]，目前常用的治疗药物包括糖皮质激素，可通过表观遗传学机制。表观遗传调控可以重新被编程，有可能影响病因及其治疗各种疾病的风险。虽然，每个基因对它的研究具有一定的局限性，但未来的研究将让我们更多地了解多基因遗传病的发生机制，为发展确定新的目标。

3 COPD表型的研究方法

近年来，聚类分析和因子分析的方法在COPD表型研究中得到了广泛地应用，并取得了相关成果。一方面，聚类分析是运用数学方法研究和处理的一种统计方法，目的在于通过距离的远近和相似程度来判断个体之间是否存在聚集现象[24]。魏丹丹等[25]为了评价聚类分析在COPD表型研究中的意义，对168例临床和影像资料完整的COPD患者进行分析，将其分为3组，结果发现GOLD分级相同的患者可出现在不同的组中，3组之间在年龄、BM I、急性加重频率、呼吸困难评分、CAT评分、合并症的患病率等方面存在差异，相反不同GOLD分级的患者也可出现在同一组中。还发现肺气肿视觉评分也是区分各类特征的重要指标，提示肺气肿是一个重要表型。Jo等[26]在11家医院研究老年患者气流阻塞性肺疾病表型时，采用了因子分析方法发现了3类表型：第1类是中重度气流阻塞和支气管可逆性；第2类是中度气流阻塞和支气管可逆性阴性；第3类是重度气流阻塞和支气管可逆性阴性。由此可见，聚类分析和因子分析在COPD表型研究中的临床价值，有待进一步需要随访验证来判断不同聚类是否与临床预后相关。

目前COPD表型已成为人们关注的热点，尚处于起步阶段，探索新的指标来提高COPD的诊断、揭示其发病机制、指导患者合理用药及其治疗等还需进一步深入探讨。

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