以骨转移为首发症状的甲状腺滤泡癌病理特征分析

寇天雷，李 杰

1武警后勤学院 病理科，天津 300162；2解放军总医院 病理科，北京 100853

以骨转移为首发症状的甲状腺滤泡癌病理特征分析

寇天雷1，李 杰2

1武警后勤学院 病理科，天津 300162；2解放军总医院 病理科，北京 100853

目的探讨以骨转移为首发症状的甲状腺滤泡癌(follicular thyroid carcinoma，FTC)病理特征。方法收集解放军总医院病理科2008年4月- 2014年4月28例甲状腺滤泡癌病例进行回顾性分析，比较以骨转移为首发症状的病例与同期非骨转移病例的病理特征。结果28例FTC中，骨转移9例(32.1%)，均以骨转移为首发症状，发生部位以中轴骨为主，男女比例1∶8，平均年龄62.6岁。非骨转移病例男女比例1∶2.8，平均年龄52.3岁。非骨转移FTC可出现嗜酸性变、透明变、血管浸润等多种形态特点，甚至发生肉瘤样变；转移FTC形态单一。结论FTC易发生骨转移，部分病例常以骨转移为首发症状，FTC骨转移异型性小，如临床发现骨质破坏应排除FTC骨转移可能。

甲状腺滤泡癌；骨转移；病理学；内分泌肿瘤

甲状腺癌是临床最常见的头颈部内分泌肿瘤，其临床转移多发生于骨，且以骨转移为首发症状的病例越来越多[1]。本研究收集解放军总医院病理科2008年4月- 2014年4月28例确诊甲状腺滤泡癌(follicular thyroid carcinoma，FTC)病例进行回顾性分析，探讨以骨转移为首发症状的甲状腺滤泡癌病理特征。

资料和方法

1 一般资料 收集解放军总医院病理科2008年4月- 2014年4月28例甲状腺滤泡癌病例。9例骨转移并以骨转移为首发症状(32.1%)，其中男性1例，78岁，女性8例，男女比例1∶8，年龄43 ～78岁，平均62.6岁，中位年龄62岁；其中，全身广泛骨转移1例，骨盆转移3例，椎骨转移2例，股骨转移2例，颌骨转移1例。19例非骨转移FTC中，甲状腺原发12例，腹部转移1例，胸壁转移1例，锁骨上淋巴结转移1例，颈部淋巴结转移3例，大腿根部转移1例；其中男性5例，女性14例，男女比例1∶2.8，年龄14 ～ 87岁，平均52.3岁，中位年龄47岁。

2 方法 标本以10%甲醛固定，常规石蜡包埋切片，经HE及免疫组化染色，从病理形态学和免疫组化角度分析骨转移性FTC的临床病理特征。

3 统计学处理 采取独立样本t检验及χ2检验，应用SPSS进行统计学分析。

结 果

1 HE形态学观察 以骨转移为首发症状的FTC中，骨组织中见甲状腺滤泡样结构，滤泡大小、形态相对一致，细胞未见明显异型性，未见明显核沟及毛玻璃样核(图1)。非骨转移FTC形态上滤泡上皮出现嗜酸性变(图2)及透明变性，多数病例出现血管侵犯(图3)，1例出现坏死及肉瘤样变(图4)。

2 免疫组化观察 28例FTC均不同程度表达细胞角蛋白19 (cytokeratin 19，CK19) (16/28，57.1%) (图5A)、甲状腺球蛋白(thyroglobulin，TG) (24/28，85.7%) (图5B)、甲状腺转录因子1 (thyroid transcription factor-1，TTF-1)(24/28，85.7%)(图5C)，均不表达半乳糖凝集素3 (Galectin-3)(图5D)及降钙素(Calcitonin) (图5E)。

讨 论

本研究中FTC患者发病年龄偏高，性别上骨转移者男女比例1∶8，非骨转移者男女比例1∶2.8，女性多见，这与文献报道多发生于中老年、女性多见无差异[2]。病变多位于中轴骨及扁骨，与文献报道相符，临床多为溶骨性破坏，局部可触及搏动及血管杂音[3-5]。

甲状腺癌是头颈部常见恶性肿瘤，其血供丰富，早期可转移，多转移至骨，其中FTC最为常见，若发现原发灶，要警惕有无骨转移。而部分病例以骨转移为首发症状就诊，因此，当发现骨有占位性病变时，需要考虑转移的可能[6]。FTC骨转移的镜下细胞形态与原发于甲状腺的FTC形态可不相同，其滤泡大小、形态相对一致，细胞未见明显异型性，未见明显核沟及毛玻璃样核，而非骨转移FTC形态上滤泡上皮可出现变性、坏死等复杂病理改变，甚至多数病例出现血管侵犯。因此，镜下出现腺样结构时要考虑甲状腺来源可能，可以利用免疫组化染色进行鉴别。

许多原发甲状腺的FTC形态上与腺瘤一致，甚至与正常甲状腺滤泡结构相似，仅从滤泡上皮异型性不可做出癌的诊断，但事实上已经发生转移，关键在于包膜部位多取材，尽可能找出血管、包膜侵犯证据[7-8]。随着分子病理学的进展，对于FTC特异性、敏感性强的肿瘤标记物被不断发现。

图 1 FTC骨转移HE染色(×40)图 2 FTC伴嗜酸性变(×400)图 3 FTC伴血管侵犯(×40)图 4 FTC(黑箭头)伴坏死(蓝箭头)及肉瘤样变(红箭头)Fig. 1 HE stain showing FTC with bone metastasis (×40)Fig. 2 FTC with eosinophilic degeneration (×400)Fig. 3 FTC with vascular invasion (×40)Fig. 4 FTC (black arrow) with necrosis (blue arrow) and sarcomatous change (red arrow) (×40)

图 5 FTC免疫组化染色(×400) A ～ B： CK19、TG阳性表达于细胞质; C： TTF-1阳性表达于细胞核; D ～ E： Galectin-3、Calcitonin不表达

Fig. 5 Immunocytochemistry of FTC (×400) A-B: showed CK19 and TG were positive in cytoplasm; C: showed TTF-1 was positive in cell nucleus; D-E: showed Galectin-3 and Calcitonin were negativeKammori等[9]研究发现，端粒酶和端粒酶反转录酶的活性测定是鉴别甲状腺滤泡癌和腺瘤的良好指标。Dwight等[10]研究发现，PAX8-PPARγ1重排基因的出现高度预示甲状腺恶性病变。Collet等[11]研究发现，β-半乳糖苷结合蛋白在正常甲状腺组织及腺瘤组织中不表达或低表达，而在甲状腺滤泡状癌中高表达。Cho等[12]研究发现，基质金属蛋白酶主要表达于恶性甲状腺滤泡性损害。彭旭升和石怀银[13]研究发现，TRβ1在甲状腺滤泡癌中显著低表达，而在甲状腺滤泡性腺瘤高表达，提示TRβ1的表达与肿瘤大小、临床分期、淋巴结转移和远处转移相关，对病人预后有提示作用。

许艳红等[14]研究发现，骨转移为首发症状的FTC患者的5年和10年生存率分别为93.0%和71.0%，而且与甲状腺癌术后诊断为骨转移的FTC患者(92例)相比，以骨转移为首发症状诊断为FTC患者的20年生存率更高。

非转移的FTC需要有明确的包膜及血管侵犯，仅包膜内有滤泡不能作为诊断标准，血管侵犯指癌细胞正穿透血管或堵塞血管而不是管腔内有癌栓。滤泡上皮出现嗜酸性变及透明变性，甚至形成许特莱细胞癌及透明细胞癌，但细胞核的异型性无鉴别诊断价值。骨转移FTC应与转移到骨的前列腺癌、肺癌、乳腺癌、胃肠道腺癌等腺癌鉴别。

5% ～ 20%的前列腺癌可血道转移至骨，以脊椎骨最常见，其次为股骨近端。临床上多发生于老年男性，有排尿困难，血清前列腺特异性抗原(prostatic specific antigen，PSA)、前列腺酸性磷酸酶(prostatic acid phosphatse，PAP)升高。病理形态上腺体不规则，呈单层，腔内可见嗜碱性物质，细胞核仁明显，免疫组化染色PSA、P504s等抗体可进行鉴别[15]。

转移到骨的肺癌多为周围型肺腺癌，女性患者相对多见。临床原发病灶的早期症状多不明显，出现咳嗽、痰中带血、胸痛及咯血，多已进入中晚期。肿瘤病理形态上因分化不同可出现腺样、乳头状、黏液样及实行团块状等多种形态。有时形态上与FTC难以鉴别，免疫组化染色，肺腺癌可表达蛋白激酶NapsinA，但两者均可表达TTF-1，这时若FTC表达TG不理想则需仔细检查原发病灶加以鉴别[16]。

晚期乳腺癌可经血道转移到骨，其临床上常有长期服用激素治疗史及家族遗传倾向，影像学可较早进行诊断。组织形态上肿瘤细胞较FTC异型性大，细胞排列成巢状、条索状及腺样，核分裂像及坏死多见。免疫组化染色乳腺癌肿瘤细胞不同程度表达雌激素受体、孕激素受体、人类表皮生长因子受体2。

胃肠道腺癌晚期癌细胞可经血道转移到骨，临床消化道症状明显，内镜及影像学可较早进行诊断。镜下肿瘤组织形态上多为管状、乳头状及黏液样。免疫组化染色胃肠道腺癌表达癌胚抗原、绒毛蛋白，黏液卡红染色也可进行鉴别[16]。

1 Krishnamurthy A， Vaidhyanathan A， Krishna KR. Metastasis of follicular thyroid carcinoma to the maxillary sinus［J］. Indian J Nucl Med， 2010， 25（4）： 168-170.

2 Do MY， Rhee Y， Kim DJ， et al. Clinical features of bone metastases resulting from thyroid cancer： a review of 28 patients over a 20-year period［J］. Endocr J， 2005， 52（6）： 701-707.

3 Koppad SN， Kapoor VB. Follicular thyroid carcinoma presenting as massive skull metastasis： a rare case report and literature review［J］. J Surg Tech Case Rep， 2012， 4（2）： 112-114.

4 李林法．甲状腺癌骨转移研究进展［A］. 浙江省医学会核医学与放射医学防护分会第十二届学术年会论文汇编［C］. 浙江：浙江省科学技术协会， 2011．

5 D’Silva NJ， Summerlin DJ， Cordell KG， et al. Metastatic tumors in the jaws： a retrospective study of 114 cases［J］. J Am Dent Assoc，2006， 137（12）：1667-1672.

6 Lang BH， Wong KP， Cheung CY， et al. Evaluating the prognostic factors associated with cancer-specific survival of differentiated thyroid carcinoma presenting with distant metastasis［J］. Ann Surg Oncol， 2013， 20（4）： 1329-1335.

7 Muresan MM， Olivier P， Leclère J， et al. Bone metastases from differentiated thyroid carcinoma［J］. Endocr Relat Cancer， 2008，15（1）：37-49.

8 Rosai J．ROSAI & ACKERMAN外科病理学［M］ .10版．郑杰，译.北京：北大医学出版社，2014：542-543．

9 Kammori M， Nakamura K， Hashimoto M， et al. Clinical application of human telomerase reverse transcriptase gene expression in thyroid follicular tumors by fine-needle aspirations using in situ hybridization［J］. Int J Oncol， 2003， 22（5）： 985-991.

10 Dwight T， Thoppe SR， Foukakis T， et al. Involvement of the PAX8/ peroxisome proliferator-activated receptor gamma rearrangement in follicular thyroid tumors［J］. J Clin Endocrinol Metab， 2003， 88（9）：4440-4445.

11 Collet JF， Hurbain I， Prengel C， et al. Galectin-3 immunodetection in follicular thyroid neoplasms： a prospective study on fine-needle aspiration samples［J］. Br J Cancer， 2005， 93（10）： 1175-1181.

12 Cho Mar K， Eimoto T， Tateyama H， et al. Expression of matrix metalloproteinases in benign and malignant follicular thyroid lesions［J］. Histopathology， 2006， 48（3）： 286-294.

13 彭旭升，石怀银．甲状腺激素受体β1在甲状腺滤泡癌的预后价值［J］.军医进修学院学报，2012，12（6）：602-603．

14 许艳红，宋红俊，邱忠领，等．以骨转移为首发症状的分化型甲状腺癌的临床特征与生存分析［J］.肿瘤，2011，31（6）：538-541．

15 刘彤华．诊断病理学［M］.北京：人民卫生，1994：411-415.

16 回允中．外科病理学［M］.北京：北京大学医学出版社，2006：391-393，729-733.

Pathological features of follicular thyroid carcinoma with bone metastasis as the f i rst symptom

KOU Tianlei1, LI Jie21Department of Pathology, Affiliated Hospital of the Armed Police Logistics College, Tianjin 300162, China;2Department of Pathology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

LI Jie. Email: lijiek812@sohu.com

Objective To evaluate the pathological features of the follicular thyroid carcinoma (FTC) with bone metastasis as the fi rst symptom. Methods Clinical data about 28 patients with FTC admitted to the department of pathology of Chinese PLA General Hospital from April 2008 to April 2014 were retrospectively analyzed, and pathological features were compared between cases with bone metastasis as the fi rst symptom and cases without bone metastasis. Results Of the 28 cases with FTC, there were 9 cases with bone metastasis, and all of them made bone metastasis as the fi rst symptom (32.1%) which occurred in the axial skeleton. In the cases of bone metastasis, the male to female ratio was 1:8 and the average age of the patients was 62.6 years old. In the cases without bone metastasis, the male to female ratio was 1:2.8 and the average age was 52.3 years old. FTC without metastasis might appear eosinophilic degeneration, hyaline degeneration, vascular invasion or even the sarcomatous change, and many other kinds of pathological features. However, FTC with metastasis had only one form. Conclusion FTC is susceptible to bone metastasis. Some patients with FTC have bone metastasis as the fi rst symptom. FTC with bone metastasis has smaller atypia, and it should be excluded if bone destruction is found in clinical.

thyroid follicular carcinoma; bone metastasis; pathology; endocrine tumors

R 736.1

A

2095-5227(2015)02-0130-03

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.02.010

时间：2014-10-11 16:58

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20141011.1658.004.html

2014-07-07

寇天雷，男，硕士，医师。研究方向：肿瘤病理学。Email: koutianlei@126.com

李杰。Email: lijiek812@sohu.com