骨形成蛋白－7在骨性关节炎中的研究进展

潘小丽 杨亦彬 综述 田梅△ 审校

（1.遵义医学院研究生院，贵州 遵义 563003；2.遵义医学院附属医院肾病风湿科，贵州 遵义 563003）

骨性关节炎（OA）是一种慢性持续性和进行性的关节软骨损坏，常导致关节疼痛、僵硬、肿胀、活动受限和功能障碍的常见风湿性疾病［1］。在老年肥胖人群中，OA 是引起膝关节进行性疼痛的最主要原因。有研究［2］显示，女性OA 患者增加了骨折风险。骨形成蛋白－7（BMP－7）是TGF－β超家族中一员，其对软骨细胞生物学有功能有影响，尤其在软骨修复中具有重要作用，近年来已逐渐成为国内外研究其在OA 发病机制及治疗中的热点。本文综述如下。

1 OA 发病机制新进展

长期以来，OA 被认为是一种由于磨损导致软骨损害的疾病，关节应力增加以及软骨基质脆性增加最终将会发展为OA。20世纪90年代以来分子生物学的进步改变了这一认识，研究［3－5］发现OA 是一种由软骨、骨、滑膜等参与的炎症性疾病，而不同表型的OA 其炎症介质的来源及种类可能也不相同［6］。这改变了既往大多数学者认为OA 是一种单纯退行性病变的看法。OA 的炎症通路是由多种细胞因子，如白介素1（IL－1）、肿瘤坏死因子（TNF）、转化生长因子（TGF）、胰岛素样生长因子（IGF）、BMP家族等参与OA 关节软骨的破坏与修复，但有关它们的释放、激活及作用机制尚不清楚。有研究者认为，在OA 早期就有固有免疫系统的激活，因此固有免疫可能在OA 的进展中是驱动因素，这一系统的激活有赖于病原相关的分子模式（PAMPs）和危险相关的分子模式（DAMPs）作用于病原相关的分子模式识别受体（PRRs），Toll样受体是典型的病原相关的PRRs，在OA 的滑液里已经发现了Toll－2、Toll－4样受体配体，如低分子量的透明质酸、纤连蛋白、黏蛋白素－C、警报素［7－8］，这些影响因素在软骨细胞和／或滑膜细胞的炎症反应时可诱导分解代谢反应，如S100A8 和S100A9 蛋白参与了滑液的激活和软骨的损伤，其高水平可能作为预测OA 的关节损害［9］。通过蛋白分析证实了这些结果，并显示在OA 滑液里通过TLR－4信号通路可诱导巨噬细胞产生炎性因子［10］。目前普遍认为OA 是一种炎症性疾病，导致软骨损伤，但其发病机制仍不清楚。BMP－7是一种炎症介质，参与了OA 软骨损伤的修复，目前成为了国内外研究的热点。

2 BMP－7的基本特性

1990年从牛成骨中筛选出的一种蛋白，命名为BMP－7，也叫成骨蛋白－1（OP－1），属于TGF－β超家族成员，是一种分泌型的多功能形态发生蛋白，具有广泛的生物学活性，参与骨髓基质干细胞向成骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞的分化。BMP－7主要由肾集合管分泌，受体分布在肾小球、远曲小管、集合管及软骨细胞，其受体包括丝／苏氨酸激酶受体Ⅰ型和Ⅱ型。在OA 关节内发现了丝氨酸／苏氨酸蛋白酶。OA 患者软骨的增生包含了BMP－7受体的上调，其信号转导首先是通过BMP－7与Ⅱ型跨膜受体结合，Ⅱ型受体磷酸化、活化后，结合Ⅰ型受体，形成异源二聚体，然后激活Ⅰ型受体GS区的丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化［11］。Ⅰ型受体被磷酸化、激活后，作用于smad1、smad5 或smad8 的羧基端使其磷酸化，磷酸后的smads蛋白再与smad4 形成复合物，转位进入胞核与多种转录因子相互作用参与靶基因的转录调控［11］。

3 BMP－7与OA之间的关系

3.1 BMP－7在OA 中的作用 BMP－7在OA 软骨损伤修复的炎症微环境中起着重要作用。BMP－7是TGF－β家族中的成员，其作用与TGF－β 不同。缺乏内源性BMP－7将使软骨出现退行性变［12］，因此推测BMP－7很可能是控制软骨基质完整性的重要因子。在血浆和滑膜液中的BMP－7与OA 的严重程度密切相关，在进展性OA 患者，BMPs的拮抗剂在关节软骨的表达上调。在OA 动物模型中也发现，BMPs抑制剂noggin的过表达导致关节软骨的损伤。BMPs对关节的影响主要取决于局部BMPs与BMPs抑制剂的比率，当BMPs／BMPs抑制剂比率升高时将增加BMPs活性、刺激软骨细胞的分化，而BMPs／BMPs抑制剂比率降低时可能损伤软骨基质分子的合成。在正常关节透明软骨中发现，BMP－7主要表达在关节软骨的中上浅表层，BMP－7通过与其受体的结合调节着软骨细胞分解与合成软骨基质，如透明质酸、蛋白多糖、Ⅱ型胶原等，从而调节软骨的代谢平衡，维持软骨细胞微环境的稳定。有研究发现，对正常的和OA 的软骨内的BMP－7进行定量和定性的研究显示，在OA组织内，BMP－7全面减少。Mainil－Varlet等［13］对兔OA 模型中联合应用透明质酸衍生物和注射生长因子（rhBMP－7、rhBMP－2）的活性对比中显示，透明质酸衍生物与生长因子（rhBMP－7）有协同作用，可以延缓软骨的退变。Shi等［14］研究中发现，IGF－1，BMP－2及BMP－7这3种促软骨细胞生长因子联合应用有利于软骨细胞和软骨基质的增值。缺乏内源性BMP－7使软骨更易退变，因此，BMP－7 对关节软骨的调节起关键性的作用。

3.2 BMP－7在OA 的诊断中的作用 目前OA 的诊断主要依靠临床症状结合影像学资料，但病程早期患者通常无明确症状及异常影像学表现，使得OA 的早期诊断受到限制。有研究发现MRI检测OA 的敏感性为81%，但其价格昂贵。监测体内的生物标志物能够定量和动态地反映关节内的变化，有助于OA 的早期亚临床诊断、疾病分期、疗效检测及预后判断。越来越多的研究发现，检测BMP－7对OA 可作出早期的临床诊断，且关节软骨中的BMP－7的下降与OA 进展有关。

3.3 BMP－7在OA 中的治疗 治疗OA 的关键在于发病早期去除病因的同时及早修复破损的软骨，恢复软骨弹性，抑制周围软骨增生，通过应力改建恢复关节结构与功能有利于抑制OA 的进展。其治疗主要包括非药物治疗、药物治疗和手术治疗。目前临床上OA 的非药物治疗包括自我训练、减肥、体疗、关节功能保护等；在2013年国际关节炎研究会（OARSI）中指出：选择合适的口服药，应该是副作用更少且药物之间的相互作用少的药物，但除了度洛西汀外，其他任何口服治疗OA 的药物疗效待定。OARSI专家组同时指出度洛西汀会增加自杀率，同时还有一系列的副作用。对于晚期的患者，只能行外科关节置换或截肢术，虽然手术疗效较好，但有其并发症且价格昂贵。基因治疗是目前研究的热点，而BMPs是能够单独诱导骨组织形成的局部生长因子。Hayashi等［15］通过对兔OA 模型关节内注入BMP－7，行免疫组化检测软骨组织时，在BMP－7治疗组Ⅱ型胶原及蛋白聚糖表达更多，且肉眼观察BMP－7组组骨组赘组更组小；在Hunter组等［16］研 究BMP－7的安全性和耐受性中发现，BMP－7治疗后患者疼痛方面得到改善、影像学没有异位骨形成且没有剂量的毒性效应，只是其治疗的最佳治疗剂量及注射部位疼痛等不良事件有待进一步研究。故BMP－7有望成为OA 基因治疗的新靶点。

OA 发病机制的复杂性表明了对其进一步研究的必要性，而有效的控制OA，探讨OA 的发病机制，寻找OA 治疗的新靶点已经成为全世界关注的课题。BMP－7无论从病机、病理方面都与OA 的发生发展密不可分，BMP－7也已成为OA 治疗的一个潜在靶向位点。为了发挥BMP－7的治疗潜力，尤其是在阻止OA 的发生，以一种缓释的方式进行缓慢注射BMP－7似乎是一种理想的方式。在后续的研究中将会对BMP－7在OA 的诊断及治疗中开创出一条新的道路。

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