罗格列酮与心肌缺血再灌注损伤的研究进展

罗刚 综述 梁贵友审校

（遵义医学院附属医院心胸外科，贵州 遵义563003）

1 罗格列酮的结构以及性质

罗格列酮（RGZ）属于胰岛素增敏剂，可通过增加骨骼肌、肝脏、脂肪组织对胰岛素的敏感性，提高细胞对葡萄糖的利用而发挥降血糖的疗效，可降低空腹血糖及胰岛素、C肽水平，对餐后血糖和胰岛素亦有降低作用。

2 罗格列酮的作用及机制

2.1 对胰岛素功能的影响 胰岛素抵抗（Insulin resistance，IR）是指各种原因（如肥胖、TNF－α增多等）使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性的分泌过多胰岛素，从而产生高胰岛素水平来维持血糖的稳定；主要表现为体内外周组织如肌肉、脂肪、肝脏等对胰岛素的敏感性降低，组织对胰岛素不敏感，导致胰岛素相对缺乏。作为PPARγ激动剂的罗格列酮已在科研及临床中证实能改善胰岛素抵抗，故广泛单独或者联合其它药物用来治疗2型糖尿病。

2.1.1 与过氧化酶体增殖物激活受体特异性结合

PPARγ是调节基因表达的核内受体转录因子超家族成员，它主要在人类白色脂肪组织和啮齿类动物的白色脂肪组织和棕色脂肪组织中高度表达，对胰岛素的敏感性及葡萄糖代谢起关键的调节作用［1］，同时也在免疫系统内表达，与脂肪细胞分化、机体免疫及胰岛素抵抗密切相关。脂肪细胞分泌有多种分子均参与胰岛素抵抗，如抵抗素、TNF2α等。PPARγ还可以抑制酪氨酸蛋白激酶／信号转导子和转录激活子（JAK－STAT）途径减少瘦素的合成及抑制转录因子Pax6的活性，在转录水平抑制胰高血糖素的表达；还可以通过脂联素（adiponectin）［2］的类胰岛素作用等来减轻胰岛素抵抗。它通过锌指结构ZFP407来调节GluT4基因表达，促进葡萄糖的摄取［3］，从而提高了葡萄糖的摄取效率，减轻了内环境的高糖状态；也有文献［4］证实PPARγ激活后可减少肌细胞FAT／CD36的转位及表达，调节机体的脂肪分布，从而改善机体和靶组织的IR。

罗格列酮作为细胞上的PPARγ亲和性极高的配体［5］，可以特异性的结合并激活脂肪、骨骼肌和肝脏等胰岛素所作用组织的PPARγ核受体，从转录水平改善机体胰岛素抵抗［6］；也可以抑制脂肪细胞分泌及胰高血糖素的表达，抑制棕榈酸酯诱导的细胞凋亡［7］，增加脂联素的生成等多个途径来减轻胰岛素抵抗。

2.1.2 调节胰岛素信号传导中的分子表达 罗格列酮还可以从信号传导方面对胰岛素的分泌进行调节，不仅可以通过增加磷脂酰肌醇－3－激酶（PI－3－K）P85α亚单位的量，增强胰岛素的信号传导通路如磷脂酰肌醇－3－激酶（PI3K）／AKT介导的信号通路，从而增强胰岛素敏感性［8］。同时还能增加解偶联蛋白UCPs（主要是UCP2和UCP1，特别是UCP2）在脂肪细胞上的表达，ATP／ADP比值是葡萄糖感应胰岛素分泌的重要偶联信号，升高的ATP／ADP比值可以打开K－ATP通道，诱发膜电位来促进胰岛素分泌。UCP2是一个胰岛素分泌的负调节因子［9］，具有调节质子渗漏的功能［10］，因此能降低胰岛细胞糖代谢产生的ATP［11］，从而破坏葡萄糖诱导的胰岛素分泌［12］。

2.2 对胰岛素功能以外的影响 罗格列酮具有抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡的作用［13］，通过抑制有丝分裂原激活蛋白（mitogen－activated protein，MAP）激酶的活性，对PPAR－γ磷酸化，进而诱导分化并生长抑制是其中的一个途径，此类作用还与多种细胞内信号通路有关，但具体机制尚不完全清楚。B.Shen等［14］在体内外实验中均发现罗格列酮可抑制人肝癌MHCC97L、BEL－7404细胞的侵袭和转移。NF－κB结合的κB位点基因的持续表达，NF－κB的活化升高是哮喘发病机理之一，而PPAR－γ受体激动剂罗格列酮等可抑制哮喘老鼠肺组织NF－κB的活性，从而改善哮喘，原因可能与IL－10的分泌有关［15］。

3 罗格列酮的应用

早在1994年，N.D.Oakes等［16］在胰岛素抵抗的高脂饮食（HF）和作为对照的高淀粉饮食（HC）的大鼠中进行的实验发现，经罗格列酮治疗后，对胰岛素抵抗的HF大鼠又有增强胰岛素外周作用的效应。初步证实罗格列酮可以改善胰岛素抵抗，增强外周组织对胰岛素的敏感性。后期的临床对照试验［17］发现，经过罗格列酮治疗后，血清高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白A1活动显著增加，甘油三酸酯水平也显著增加（P均＜0.05），丙二醛、同型半胱氨酸、脂蛋白（A）和血糖水平显著降低（P＜0.05），但总胆固醇和载脂蛋白B水平没有重大变化。因此罗格列酮可以改善血糖水平的同时，还能增加高密度脂蛋白胆固醇的水平。

随着研究的深入和实验模型的增加，在猪心脏的缺血再灌注损伤动物模型中发现，加入罗格列酮后能减少心肌梗死面积，可能与其在心肌梗死过程中具有抗凋亡的作用有关，且其抗凋亡机制不是通过作用心肌线粒体实现的［18］。它还可以通过硫氧化还原蛋白系统对细胞的氧化应激进行保护［19］，如促使硫氧化还原蛋白过度表达等。另外，罗格列酮在此过程中可能也发挥了抗炎作用，它能减少中性粒细胞及巨噬细胞在梗死区域的聚集。罗格列酮通过增强T－SOD、GSH－Px等的浓度、改善血管内皮细胞功能［20］、减少钙超载等来减轻缺血再灌注损伤（myocardial ischemia－reperfusion injury，MIRI），从而保护心肌的作用［22－23］。

罗格列酮因具有改善胰岛素抵抗以及调节脂代谢水平的能力，应用于临床治疗2型糖尿病等代谢综合征，而它对缺血再灌注心肌具有保护的作用初步已得到证实，但机制未完全阐明清楚，则需要人们进一步的研究后应用于临床。

4 罗格列酮与心肌缺血再灌注损伤

4.1 MIRI的概述 心肌缺血再灌注损伤（MIRI）是指缺血心肌组织在恢复血液灌注后发生的细胞死亡或功能降低。其可以表现为致死性再灌注损伤、再灌注心律失常、心肌顿抑以及血管损伤等，是构成外科体外循环（cardiopulmonary bypass，CPB）心内直视手术术后心功能障碍及导致死亡的主要原因，同时也是影响内科冠心病急性心肌梗死等再灌注治疗疗效的一个重要因素。而导致MIRI的发生的机制，氧自由基以及钙超载等的认识较为深入，不过目前的干预手段均不能达到完全控制心肌再灌注损伤的发生。

在CPB过程中，心肌能量需求增加和组织细胞内氧化供能不足两者之间的失衡是导致再灌注损伤的根本原因之一，创伤、麻醉以及低温等强刺激原因，导致组织细胞对胰岛素的敏感性降低，机体发生胰岛素抵抗以至于供能不足。研究发现［23－26］，在体外循环中存在外周胰岛素抵抗的同时，亦存在明显的心肌胰岛素抵抗现象，且其程度随体外循环时间延长而增强，能量代谢障碍引起再灌注损伤，心肌IR是造成MIRI心功能障碍的重要因素。

4.2 再灌注心肌的能量代谢及罗格列酮的可能影响 心肌能量代谢主要有糖代谢及脂代谢两条途径，正常情况下，心肌的供能途径主要是脂肪酸来源，约60%～70%的ATP由脂肪酸氧化代谢产生，另外30%～40%则来源于葡萄糖氧化。在再灌注过程中，心肌的这两类代谢紊乱非常突出，其中糖代谢紊乱的作用机制主要是心肌细胞葡萄糖转运蛋白4（Glut4）表达下降与心肌细胞膜Glut4转位障碍导致葡萄糖氧化减少。通过使用胰岛素增敏剂罗格列酮的干预［27］，可以改善糖代谢紊乱，明显提高心肌细胞Glut4－mRNA的表达，增加葡萄糖胞内氧化供能，改善心肌IR，有助于减轻MIRI。

脂代谢紊乱则主要表现为循环中FA含量升高及细胞内脂质和脂代谢中间产物的蓄积。实验证实细胞内的脂质及中间代谢产物异常蓄积是骨骼肌IR发生的重要因素［28］。在骨骼肌细胞内，甘油三酯（TG）、甘油二酯（DG）及长链酯酰辅酶A（Longchain acyl－CoAs，LCACoA）等脂代谢中间产物及脂质的异常蓄积通过多途径干扰骨骼肌胰岛素信号传导系统（PI3K／Akt等），导致IR的形成［29－30］。在CPB心肌缺血再灌注过程中，也存在脂肪动员、循环中脂肪酸（fatty acid，FA）水平增高与心肌脂质代谢异常；而且短暂（15min）的心肌缺氧，已能导致心肌细胞内脂代谢中间体的异常蓄积［31］；通过在心肌停搏液中加入罗格列酮，可以降低体外循环期间血浆乳酸及游离脂肪酸浓度，改善心肌能量代谢，从而减轻心肌缺血再灌注损伤［32］。

在心肌缺血再灌注过程中，FA氧化供能给再灌注心肌提供90%以上的能量，远高于正常状态的心肌供能比例，恢复也明显快于葡萄糖氧化；且提高心肌能量底物葡萄糖／FA的比例，可加速恢复MIRI心肌的功能［33］；在耗氧一样的情况下，葡萄糖氧化产生的ATP较FA氧化的多，缺血再灌注早期氧供并不充分，对于氧高敏感的高耗能心肌而言，氧消耗少同时供量多的葡萄糖氧化途径，是最理想的供能途径，因此抑制FA氧化避免低效率的氧化供能成了改善MIRI的一个新途径，增加脂肪酸的消耗和减少它的摄入自然就成为了关注的焦点。

胞内的游离脂肪酸以长链脂肪酸为主进行氧化供能，通过活化为长链脂酰辅酶A（LCACoA）后转移至线粒体，后经β－氧化进入三羧酸循环进行氧化供能。脂肪酸进入线粒体进行氧化供能受胞膜上脂肪酸转位酶（FAT／CD36）以及线粒体上肉毒碱棕榈酰基转移酶系统的调控。激活后的PPARγ可减少肌细胞FAT／CD36的转位及表达，可使肌细胞对FA的摄取、利用也减少，通过重新分配体内TG，增加白色脂肪组织TG的含量，使肌肉内的总FA及LCACoA等脂质减少，从而改善机体和靶组织的IR。其中LCACoA是肌内FA的活性形式，是反应肌细胞内脂代谢变化与IR的良好指标［34］，而且有实验也证实骨骼肌LCACoA与胰岛素抵抗呈负相关［35］。那么心肌的脂代谢过程中是否也可以通过调控LCACoA等脂代谢产物的摄入以及分配，来使心肌缺血再灌注过程中的氧化供能更趋向于合理。罗格列酮作为PPARγ的特异性配体，不仅可以增加Glut4的表达和转位从而改善胰岛素的抵抗，还能调节脂代谢的水平，因此测定心肌细胞内LCACoA量的变化是否可以作为罗格列酮对心肌脂代谢供能的直接指标，是否与心肌胰岛素抵抗的程度呈负相关，是否可以减轻心肌缺血再灌注损伤，这些都需要更进一步的实验论证。

5 结 语

罗格列酮在改善胰岛素抵抗中具有重要地位，其相关研究已逐渐成为热点，罗格列酮在CPB心肌缺血再灌注损伤实验中的效果确切，但是具体的作用机制尚不完全明确，是否可作为一新的心肌保护药物，需要通过进一步的实验来探索具体的机制，在明确后投入临床缺血再灌注心肌的保护中使用，以拓展罗格列酮的临床应用。

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