可溶性ST2在心力衰竭中的临床应用前景

王 霞 综述，张秀明审校

（中山大学附属中山医院检验科，广东 中山 528403）

可溶性ST2在心力衰竭中的临床应用前景

王 霞 综述，张秀明审校

（中山大学附属中山医院检验科，广东 中山 528403）

可溶性ST2； 心力衰竭； 诊断； 预后

ST2是白细胞介素1（interleukin－1，IL－1）受体超家族成员之一，有跨模型（ST2L）和可溶性（sST2）两种形式，一直以来被认为是一种孤儿受体，主要表达于Th2细胞、肥大细胞和成纤维细胞中，参与多种炎症过程并发挥免疫调节功能。2005年，IL－33作为ST2的特异性功能配体被发现［1］，后来证实IL－33和ST2L结合具有心脏保护作用。研究表明，心力衰竭患者血清中sST2明显增高，并能够竞争性结合IL－33，阻断IL－33/ST2L信号通路，参与心肌纤维化和心室重构［2］。sST2作为心力衰竭的一种新的标志物近年来受到广泛的关注。近年来众多研究表明sST2在心力衰竭中的应用价值至少与NT－proBNP相当。本文主要就sST2的生物学特性以及在心力衰竭中的临床应用进行综述。ST2的生物学特性1989年Tominaga等［3］首先发现了ST2基因。人的ST2基因约40kb，位于人类染色体2q12，可编码一种可溶性蛋白（sST2）和一种跨膜形式蛋白（ST2L），两者的转录分别受到不同的启动子调控。现已知ST2存在4种亚型：sST2、ST2L、ST2V和ST2LV。ST2V和ST2LV是ST2L的两个剪接体，ST2L包括一个胞外结构域（3个连续的的免疫球蛋白模体）、一个跨膜片段和一个Toll/IL－1受体（TIR）胞内结构域；而sST2则缺失跨膜及胞内结构域，只有一个由9个氨基酸组成的独特的C末端序列。

ST2基因表达于肥大细胞、辅助性T细胞2（Th2）、成纤维细胞、心肌细胞等。IL－33和靶细胞膜表面的ST2L结合通过下游的一系列分子激活NF－κB，从而促进Th2细胞释放促炎因子IL－4、IL－5、IL－13。已经证实，在哮喘、自身免疫性疾病、肺纤维化和风湿性关节炎等疾病的病理生理过程中均有ST2的参与。近年来研究表明，ST2除了参与炎症反应外，还与心血管疾病关系密切。

1 sST2在心力衰竭中的临床应用

已发现许多标志物与心力衰竭有关，但作为心衰标志物需要满足以下条件：（1）能够很容易地被精确测量；（2）能够反映心衰发生、进展中的一些重要病理生理过程；（3）不能仅仅概括已有标志物所提供的临床信息；（4）必须有助于快速地建立诊断或者排除诊断，有助于精确的评估预后及为治疗方案提供信息［4］。目前只有SNP能够完全符合这些要求。在众多新发现的标志物中，ST2是最有前途和希望的，2013年ACCF/AHA指南提出了一些与心力衰竭心肌纤维化和心室重构有关的标志物，sST2就是其中之一［5］。

研究表明在受到机械牵拉刺激后，心肌成纤维细胞释放IL－33增多，与此同时，成纤维细胞与心肌细胞也会释放ST2（其可溶性形式sST2水平要明显高于跨膜形式ST2L），IL－33通过与ST2L结合在调节拉伸的心肌成纤维细胞和心肌细胞中发挥重要的保护作用。最新的理论认为sST2是IL－33的诱骗受体，大量的sST2能够竞争性结合IL－33从而削弱IL－33/ST2L的内源性心肌保护作用，这一点在体内体外都得到了证实。另外在小鼠模型中，敲除ST2基因会导致严重的心肌细胞肥大和心脏间质纤维化；用抗体封闭sST2，大大减弱了心肌纤维化和心室肥大程度［6］。因而sST2与心肌纤维化和心室重构过程有密切关系。

1.1 sST2与急性心力衰竭

1.1.1 sST2与急性心力衰竭的诊断 急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）通常是急性起病或者在原有慢性心力衰竭基础上急性加重，直接危及生命。临床上常以突发严重呼吸困难为首要症状。对于急诊科就诊的呼吸困难的患者，快速地鉴别是心源性还是其他疾病引起的将直接影响患者的治疗和预后。James等［4］随访了593位因呼吸困难去急诊科就医的患者，发现心衰引起的呼吸困难患者体内sST2水平明显高于非心血管疾病引起的呼吸困难患者（0.50ng/mL vs.0.15ng/mL；P＜0.001），而且sST2水平直接与NYHA症状的严重程度呈正相关。但是在诊断AHF方面，sST2曲线下面积是0.74（P＜0.001），NT－proBNP曲线下面积是0.94（P＜0.000 1），sST2不如NT－proBNP［6］。也有研究显示，sST2诊断以胸痛为首发症状的急性心力衰竭的灵敏度是73.5（55.8%～86.4%），特异度是79.6%（79.0%～80.1%），NT－proBNP的灵敏度是88.2%（73.6%～95.3%），特异度是66.2%（65.7%～66.4%）。sST2灵敏度不如NT－proBNP［7］。因此对于sST2在急性心力衰竭中的诊断价值尚没有统一的定论，还需要进一步的研究。

1.1.2 sST2与急性心力衰竭的预后 众多研究支持在心力衰竭的预后和危险分层方面，sST2有很高的价值。sST2预测急性心力衰竭病死率的灵敏度达72%（95%CI：62%～81%），特异度达56%（95%CI：49%～62%），阳性预测值是39%，阴性预测值是84%［6］。ROC分析表明，对于AHF 1年病死率，sST2曲线下面积是0.80，NT－proBNP是0.76，sST2的价值高于NT－proBNP［8］。但Socrates等［9］报道，在预测30d、90d、1年病死率方面，sST2、BNP和NT－proBNP没有差异（30d AUCsST2＝0.76 vs.AUCBNP＝0.63，P＝0.14；vs.AUCNT－proBNP＝0.71，P＝0.79；90dAUCsST2＝0.74 vs.AUCBNP＝0.71，P＝0.5；vs.AUCNT－proBNP＝0.75，P＝0.72；1年AUCsST2＝0.72 vs.AUCBNP＝0.71，P＝0.76；vs.AUCNT－proBNP＝0.73，P＝0.68）。Boisot等［10］认为sST2和NT－proBNP在90d病死率预测方面没有差异（AUCsST2＝0.78，95%CI＝0.69～0.88 vs.AUCNT－proBNP＝0.78，95%CI＝0.67～0.90），支持了Socrates等的结论。由此可得出sST2预测急性心力衰竭病死率的价值至少与NT－proBNP相当。另外，James等［4］发现sST2水平的改变程度对90d病死率有预测价值，sST2水平下降大于16%时病死率是7%，sST2水平下降小于16%时病死率达33%。连续检测AHF患者sST2水平的改变对90d病死率的预测独立于NT－proBNP，且与NT－proBNP的预测价值相当。也有研究证实，sST2水平的改变也是AHF 1年病死率强有力的预测因子［11－12］。Kaplan－Meie曲线显示，sST2、BNP和NT－proBNP三者联合检测能够明显增加AHF高风险预测的准确性［6］。总之，大量的研究表明sST2对AHF的预后价值至少与NT－proBNP相当，并且联合检测可以提高AHF的危险分层，将为临床提供更多信息。

1.2 sST2与慢性心力衰竭

1.2.1 sST2慢性心力衰竭的诊断 慢性心力衰竭（Chronic heart failure，CHF）是各种心脏疾病的严重表现或终末阶段，其5年生存率与肿瘤相仿，成为严重威胁人类生命的重要问题。在具有典型心力衰竭临床症状的患者中，约1/3的患者射血分数正常或者轻微降低，对于这些患者难以及早诊断。近年来sST2作为心力衰竭的新的生化指标成为研究的热点，邸玉青等［13］研究得出数据sST2诊断CHF的ROC曲线下面积为0.775，NT－proBNP为0.889，两者联合诊断的ROC曲线下面积为0.926。sST2或可作为NT－proBNP和超声心动图的补充手段，提高对CHF的诊断与鉴别。Ky等［14］选取了107个射血分数均大于50%的高血压患者为研究对象，其中68个是稳定性心力衰竭患者，心功能Ⅱ～Ⅲ级，该研究将这68个个体称作射血分数正常的心力衰竭患者（即HFNEF），sST2的曲线下面积是0.80（95%CI：0.70～0.89；P＜0.01），NT－proBNP是0.70（95%CI：0.58～0.79；P＝0.03），因此sST2诊断HFNEF较NT－proBNP有更好的价值。多变量分析表明sST2＞13.5ng/mL与高血压患者中HFNEF有独立相关性，以13.5 ng/mL作为截点，sST2诊断HFNEF的灵敏度是74%，特异度是74%，阳性预测值是83%，阴性预测值是62%，sST2水平能够为高血压患者中HFNEF提供诊断价值。

1.2.2 sST2慢性心力衰竭的预后 Bayes－Genis等［15］研究表明ST2在CHF中的远期独立预后价值超过了12种传统因子（年龄、性别、纽约心功能分级、肾小球滤过率、LVEF、糖尿病、Na＋、血红蛋白、缺血性心力衰竭、血管紧张素转换酶抑制剂或者血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、β受体阻滞剂治疗以及 NT－proBNP）。与其他标志物如BNP和NT－proBNP相比，sST2不受年龄、肾功能或者体质量指数的影响。有文献报道，sST2和NT－proBNP预测CHF1年病死率的价值相当（AUCsST2＝0.75，95%CI：0.69～0.79 vs.AUCNT－proBNP＝0.77，95%CI：0.72～0.81；P＝0.24），二者结合可提高预测价值，曲线下面积达0.80（95%CI：0.76～0.84）［16］。Damien等［5］在布鲁塞尔的一个医院对137位收缩性心力衰竭患者进行了平均4.2年的追踪随访，最终86人死亡（恶化性心力衰竭46例；突然死亡29例；其他心血管事件死亡1例），10人进行了心脏移植，51人存活。统计结果发现，sST2中位数在心力衰竭患者中是43.8ng/mL，而在纽约心功能Ⅱ级患者是36.5ng/mL，在心功能Ⅲ级患者是54.3ng/mL，心功能Ⅳ级患者是72.2ng/mL，sST2与BNP（ρ＝0.65，P＜0.000 1）和NT－proBNP（ρ＝0.56，P＜0.000 1）有明显的正相关，与左室射血分数呈明显负相关（ρ＝－0.20，P＝0.017 7），证实了sST2与心力衰竭的严重程度呈正相关。在接下来的多变量COX回归分析中，以心血管死亡作为随访的终点，AUCsST2＝0.76（95%CI：0.67～0.83），AUCBNP＝0.75（95%CI：0.66～0.82），AUCNT－proBNP＝0.74（95%CI：0.66～0.82），AUCproBNP＝0.72（95%CI：0.67～0.87），表明sST2是收缩性心力衰竭患者远期心血管病死率相对最有价值的预测因子。同时表明，当sST2＜43.8ng/mL且BNP＜380ng/mL，对心血管病死率的预测达33%；sST2＞43.8ng/mL或者BNP＞380ng/mL，对心血管病死率的预测达77%；而当sST2＞43.8ng/mL且BNP＞380ng/mL时，对心血管病死率的预测达84%，说明两者联合预测价值更高。

2 sST2实验室检测

sST2还没有广泛用于临床。实验室检测的标本主要是血清或者EDTA抗凝血浆，可在室温稳定48h，4℃保存7d，－20℃保存1.5年，－80℃保存数年。其检测主要用酶联免疫吸附试验（ELISA）双抗体夹心法。该类试剂盒目前有三种：（1）MBL ST2ELISA检测试剂产自美国MBL公司，通过全球显微阅读生物计数有限公司，ELX800uv酶标仪450nm处进行比色分析，CV批内＜5%，CV批间＜15%；（2）R＆D公司ST2检测试剂盒，人ST2/IL－1R4DuoSet®；（3）最近美国食品药品监督管理局（FDA）认可的高灵度敏的sST2检测方法，其检测下限是2ng/mL，检测上限是200ng/mL，批内变异系数是2.5%，批间变异系数是4.6%。目前尚无文献报道其他检测方法［17］。

3 存在问题及展望

sST2在炎症、风湿、自身免疫性疾病，甚至肿瘤等疾病也都有升高，因而缺乏特异性。在心力衰竭中，sST2促进心肌纤维化和心室重构，但其具体作用机制尚不完全清楚。另外，sST2对心力衰竭的诊断及预后价值还需要大样本病例资料进行前瞻性研究。

当前研究表明，sST2在心力衰竭的诊断，尤其是预后方面至少与NT－proBNP价值相当，并且联合NT－proBNP有更高的预测价值，有助于提高其危险分层。心肌重构过程常常无明显临床症状，也很难确定重构开始出现的时间，不借助超声心动图等影像学手段就无法发现重构，这使得利用生物学标记物发现心肌重构这一病理过程变得很有吸引力。考虑到HF早期心肌重构的重要性，进一步探索sST2在高风险人群未来心力衰竭发展中的评估作用就显得更有意义。

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A

1673－4130（2015）03－0387－03

2014－10－01）

王霞，女，检验技师，主要从事临床免疫学与检验的研究。