耐多药结核病的治疗进展＊

郭翠菊 综述，杜先智审校

（重庆医科大学附属第二医院呼吸内科，重庆 400010）

耐多药结核病的治疗进展＊

郭翠菊 综述，杜先智△审校

（重庆医科大学附属第二医院呼吸内科，重庆 400010）

耐多药结核病； 化学治疗； 外科手术； 介入治疗； 中药

耐多药结核病（MDR－TB）指至少耐异烟肼和利福平两种药物的结核病，由于近年来抗结核药物的广泛应用，细菌耐药性明显提高，再加上化疗方案不合理、治疗药物中断或社会因素等原因，其发病率逐年升高，且因其病程长、治疗费用高、治愈率低、复发率高，成为各国突出的公共卫生问题。据国际卫生组织（WHO）/国际防痨和肺病联合会（IUATLD）的最新耐药监测估计，全球每年新出现30～60万MDR－TB患者，而我国是全球耐药结核病疫情较高的国家之一，目前估计我国有12万耐多药结核病例，约占全球的1/4。WHO已将我国作为全球27个MDR－TB高负担国家之一。面对如此严峻的局势，对治疗MDR－TB的研究也越来越深入。

1 MDR－TB的化学治疗

肺结核化学治疗的原则是早期、联合、规律、适量、全程。MDR－TB由于对主要的一线抗结核药物异烟肼、利福平等耐药，制定MDR－TB治疗方案应注意个体化给药，即在制定化疗方案前详细了解患者用药史，根据每个患者的耐药情况合理选择化疗方案及药物，治疗期间定期行耐药监测及药物敏感性试验，结合临床疗效，合理调整化疗用药，以减少耐药及交叉耐药的发生［1］。为更好地治疗MDR－TB，近年来对结核病新药进行了相关研究。

1.1 喹诺酮类药物 此类药物的作用机制是通过作用于结核分枝杆菌DNA旋转酶，阻止DNA的复制、转录而杀菌。第三代喹诺酮类药物左氧氟沙星已被临床验证有较强的抗结核作用，对于MDR－TB作用明显，而第四代在第三代的基础上，抗菌谱进一步扩大，并具有明显抗菌后效应，且对细菌Ⅱ型拓扑异构酶的选择性更高，因而杀菌强、选择性高，近年大量临床研究表明第四代喹诺酮类药物如莫西沙星与加替沙星，早期杀菌和灭菌作用均较强，对快速增殖期的抗菌活性优于左氧氟沙星，并对静止期同样有效，选择出耐药突变菌株的可能性很小，能更加有效地改善病灶状况，提高痰菌的转阴率，且不良反应小，优于第三代喹诺酮类药物左氧氟沙星［2－7］。

1.2 大环内酯类药物 此类代表药物有罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素，其作用机制为通过与细胞内核蛋白体的SOS亚基可逆性结合，干扰细胞蛋白质的合成。此类药物抗酸性好，胃肠道易吸收，口服生物利用度高，可穿过局部病变组织，在组织细胞中达到较高的浓度，药物半衰期长，不良反应少，主要用于非结核分枝杆菌感染和MDR－TB的治疗，其中阿奇霉素和克拉霉素可用于治疗鸟型胞内分枝杆菌感染，罗红霉素与利福平及异烟肼有一定协同作用，有望用于MDR－TB的常规治疗［8］。

1.3 噁唑烷酮类药物 此类属于新型合成抗菌剂，具有广谱抗菌作用，代表药物为利奈唑胺，其作用机制为通过结合核糖体上的肽基转移酶，抑制细菌70s起始复合物的形成，从而发挥抑菌作用。有临床研究表明利奈唑胺对敏感菌株和耐药菌株具有同等的抗菌活性，对快速增殖期和静止期的菌群均有抗菌作用，对非结核分枝杆菌（NTM）亦有较强的抑菌作用［9］。有研究证实利奈唑胺具有良好的口服生物利用度及体液和组织穿透性，耐药率低，肾毒性小，在MDR－TB治疗中将得到更广泛的应用［10－11］。

1.4 二芳基喹啉类药物 此类药物是近年被逐渐应用的抗结核新药，代表药物为TMC207，其作用机制为通过作用于ATP合成酶的低聚体亚单位C（AtpE），从而抑制结核分枝杆菌的ATP合成酶，而对真核生物（如人类）的线粒体ATP合成酶无抑制作用。已有研究结果表明，TMC207在体内和体外动物实验中均显示出较强的杀菌效果，最低杀菌浓度（MBC）较低，对耐药菌株和敏感菌株具有同等抗菌活性，与传统药物无交叉耐药性，且对多数非结核分枝杆菌（NTM）具有抗菌活性［12］。Laughon等［13］还研究发现TMC207对休眠菌同样具有良好的灭菌效果。

1.5 硝基咪唑并吡喃类药物 代表药物为PA－824。其作用机制为通过抑制结核分枝杆菌的蛋白质和细胞壁脂质的合成而发挥杀菌作用。体外动物实验显示PA－824对静止期、繁殖活跃期和耐药的结核分枝杆菌产生明显的杀菌效果，在通过口服方式给药的小鼠结核实验模型中发现，PA－824对结核分枝杆菌的作用具有高度特异性，在短时间内能产生明显的杀菌效果，其杀菌效果明显优于异烟肼、利福平对照组，且未发现明显不良反应［14］。有研究发现PA－824干粉剂雾化吸入药动力学数据和口服相同［15］，这为结核病化疗的给药方式提供了一种新思路。

此外，二胺类新药乙胺丁醇类似物SQl09、吡咯类药物LL－3858等也是目前正在研究的可能用于治疗MDR－TB的新型抗结核药物［16－17］，新药的开发和研究为MDR－TB的治疗带来新的曙光。

2 MDR－TB的外科手术治疗

久治不愈的MDR－TB患者肺部易形成纤维性空洞或肺毁损，其内的药物浓度不足，结核杆菌不易被杀灭，以致反复播散，内科治疗效果欠佳，甚至导致MDR－TB患者死于大咯血或呼吸衰竭［18］。外科手术作为MDR－TB治疗的一项重要措施，逐渐受到关注。

2.1 手术适应证 （1）经正规化疗痰菌持续阳性或反复阳性；（2）已形成慢性纤维性空洞或一侧肺毁损，而对侧肺无活动性病变者；（3）有脓胸、支气管胸膜瘘、支气管内膜结核、大咯血等严重并发症者；（4）怀疑有肺癌倾向者；（5）患者心、肺功能较好并无其他系统的手术禁忌证［19－20］。

2.2 手术时机 MDR－TB手术时机的选择很重要，过早手术会因术前化疗不充分导致术后并发症增加，并且增加了可能通过化疗治愈病例的手术风险；若等待时间过长，无效的内科化疗会使病灶播散而失去手术治疗的机会，也增加了术后并发症的发生率。有临床研究根据术前化疗后结核分枝杆菌的耐药程度和分枝杆菌计数来决定手术时机［21］。目前临床上多在发生以下情况时考虑行手术治疗：（1）非特殊类型MDR－TB只对2～3种药物敏感或化疗4个月后痰菌不阴转；（2）伴多发空洞、纤维厚壁空洞或毁损肺等MDR－TB化疗6个月后疗效不佳；（3）其他少见结核类型如肺结核球或大块干酪样变、结核性支气管狭窄或扩张等化疗12个月后疗效不佳［22］。

2.3 手术方式 肺部病变部位切除不彻底是MDR－TB术后复发的一个主要因素。目前比较理想的手术方式有解剖性肺叶切除术、复合肺切除术、全肺切除术。对于合并支气管胸膜瘘伴混合感染者、脓腔严重感染者可采用胸壁开窗引流术；多数支气管结核性狭窄者首选袖式肺叶切除术，而对于局限性小病灶可行支气管节段性切除术［22］。

2.4 术后注意事项 术后应根据痰菌及余肺的情况来确定术后药物抗结核治疗的药物及时间。此外，MDR－TB需长期治疗，患者因慢性消耗而营养情况较差，术后要注意补充营养等支持治疗，并予以心理疏导，增强其配合度及信心。

3 MDR－TB的介入治疗

MDR－TB病灶形成纤维干酪硬结、病灶周围纤维化和局部血管的破坏，使药物经口服、静脉应用难以在局部达到有效药物浓度，因此起不到杀菌作用。针对MDR－TB的难治性，在给药方式方面，除常规的给药方式外，可结合不同类型的结核病灶，采用新的给药方式。如气管支气管结核，在全身化疗的同时辅以纤维支气管镜（FB）下气道内给药，使局部药物浓度增高，起到有效杀菌抑菌作用，促使气道内病灶吸收，使阻塞支气管及早复通，防止瘢痕形成，操作简单，不良反应小［23］；对于耐多药空洞型肺结核，CT引导经皮肺穿刺注药治疗，可净化空洞、促使痰菌转阴、空洞闭合，改善症状，减少传染源，明显提高近远期治疗疗效，且不增加不良反应，操作安全［24］；有临床研究表明介入治疗较内科治疗好转率高、治愈率高，而复发率低［25］。可见，对于MDR－TB，在全身化疗基础上，根据不同适应证尽早采取介入治疗，可有效提高化疗成功率，达到满意的临床疗效［26］。

4 MDR－TB的中医药治疗

中医上肺结核被称为“肺痨”，是由于正气虚弱、感染痨虫所致。从中医的辨证来看，MDR－TB患者的症候特点为正虚邪恋，主要表现为在肺痨基础上表现气虚、脾胃运化失司、痰热蕴积，故中医治疗肺结核，强调补元气，驱灭‘痨虫’，重视扶正固本、滋阴润肺、健脾补肾［27－28］。由于机体免疫力下降，使单纯抗结核药物难以奏效，现多采用中西医结合的治疗方式，调节机体免疫状态，与抗结核药物产生协同作用。李凫坚等［29］的临床研究表明，“芪百合剂”与抗结核药物联合治疗8周后的治疗组较单纯使用抗结核药物治疗对照组，CD3＋、CD4＋T淋巴细胞、CD4＋/CD8＋水平明显升高。而治疗12周后，患者结核病灶控制后免疫力逐渐恢复，可见“芪百合剂”具有促进早期MDR－TB患者免疫力恢复的作用。艾灸能够调整Th/Ts比值，激活各种杀伤细胞，使患者的免疫功能趋向正常，使机体对致病菌的抵抗力增强，从而达到治疗的目的［30］。临床观察证实隔蒜灸可提高血清中诱导IFN－γ产生的IL－12和IFN－γ水平，加强巨噬细胞在细胞免疫防御机制中的作用，提高抗结核疗效［31］。

5 结 语

MDR－TB对常用一线抗结核药物异烟肼、利福平耐药，给其治疗带来了极大的困难和挑战，单一疗法往往疗效不佳，故需采用以化学治疗为主的综合治疗。根据每个患者的具体情况，在规范的化疗基础上，联合外科手术治疗、介入治疗及中医药治疗等方式，改善患者的免疫功能，提高治愈率，降低复发率。

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10.3969/j.issn.1673－4130.2015.03.038

A

1673－4130（2015）03－0375－03

2014－10－12）

国家自然科学基金资助项目（30872261）。 作者简介：郭翠菊，女，在读硕士研究生，主要从事肺部疾病与免疫的研究。△

，Email：dxzdjy868＠sina.com。