死亡结构域相关蛋白及其在宫颈病变中的研究进展

周蕾，张淑兰

死亡结构域相关蛋白及其在宫颈病变中的研究进展

周蕾，张淑兰△

宫颈癌对妇女健康构成严重威胁，人乳头瘤病毒感染与宫颈病变及宫颈癌的发生密切相关。关于宫颈癌发生发展的机制仍在研究中。近年研究发现一种多功能核蛋白，即死亡结构域相关蛋白（death domain associated protein，Daxx），其与细胞内蛋白或病毒蛋白相互作用，参与调节细胞凋亡、转录调控、抗病毒等细胞活动，在不同途径中发挥不同的生理或病理作用。通过对Daxx功能及其作用机制的研究有助于进一步阐明宫颈癌发生发展的机制，有助于发现新的预防和治疗方法。综述Daxx的一般特性和研究现况及其在宫颈病变的研究进展。

死亡结构域相关蛋白；宫颈疾病；乳头状瘤病毒科；细胞凋亡；转录因子

（J Int Obstet Gynecol，2015，42：91-95）

宫颈癌在女性最常见癌症中位列第三，在癌症病死率中位列第四，严重威胁着女性健康［1］。人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染是宫颈癌发病的重要因素。当HPV基因整合入宿主细胞后，病毒表达的蛋白可能通过相互作用于多种宿主细胞内蛋白，改变细胞微环境，干扰宿主细胞基因修复、转录调控及发动细胞凋亡过程，最终导致宫颈癌发生。1997年Yang等［2］利用酵母双杂交体系从人宫颈癌HeLa细胞中发现了一种能与Fas死亡结构结合的新型蛋白——死亡结构域相关蛋白（death domain associated protein，Daxx），推测其与细胞凋亡调控关系密切。近年研究显示，多种细胞因子、细胞蛋白和病毒蛋白与Daxx相互作用，共同调节病毒复制周期及细胞活动；某些蛋白（如病毒蛋白）的合成或病毒的感染反过来可以影响Daxx在细胞内的定位及其功能发挥［3-4］。因此，Daxx能参与细胞内的抗病毒作用，在宫颈病变发生发展过程中起到一定作用。本文对Daxx的生物学特性和最新研究进展进行简要阐述，探索其在宫颈病变发生过程中可能起到的作用。

1　Daxx的生物学特性

Daxx是一种高度保守的蛋白，在哺乳动物和人的正常细胞及肿瘤细胞中广泛存在，如心、肝、肾、睾丸、淋巴细胞、宫颈癌细胞及白血病细胞中，在胸腺及睾丸中高表达。Daxx分为鼠Daxx蛋白（mouse Daxx，mDaxx）和人Daxx蛋白（human Daxx，hDaxx）两大类。mDaxx与hDaxx氨基酸序列高度同源，同源性达69％，其分别由739个和740个氨基酸组成，分子质量分别为81.4 ku和81.3 ku。hDaxx基因定位于6号染色体，位于主要组织相容性复合体（majorhistocompatibility complex，MHC）区，即6p21.3，基因全长3.5 kb，包含6个内含子和7个外显子。hDaxx基因转录后经不同修饰，使hDaxx分子呈现出分子质量分别为70 ku、97 ku和120 ku的3种存在形式。Daxx分子主要包含4个结构域，氨基端具有2个双螺旋结构域，双螺旋结构域高度保守；羧基端具有1个富含丝氨酸/脯氨酸/苏氨酸（serine/proline/ threonine，SPT）的结构域和1个富含酸性氨基酸的结构域，羧基端不稳定，呈无序状，SPT结构含有多个翻译后修饰调控位点，是线性肽识别的基序［5］。这些结构域对hDaxx发挥生物学功能起重要作用，如SPT结构能结合多种分子并与之发生作用，Daxx的羧基端也是与其他蛋白质相互作用并发挥功能的主要部位［6］。

2　Daxx在细胞中的定位

Daxx主要位于核内，可存在于早幼粒细胞白血病基因核体（promyelocytic leukemia gene nuclear bodies，PML-NBs）或异染色质，在胞质中仅微量表达。当Daxx通过不同修饰或与其他蛋白相互作用后可以改变其在亚细胞区域的定位，如转位至胞质，激活相应的信号通路而发挥其调节细胞凋亡、调控转录及抗病毒等生物学作用。

2.1Daxx定位于胞核内

2.1.1Daxx定位于PML-NBsPML-NBs是一个直径0.1～1 μm的球形亚核结构，定位于核染色体之间核基质区域，其是一种多蛋白复合体，PML的产物PML蛋白形成核体外壳，Daxx等多种其他核体相关蛋白形成核体的核心［7］。

Daxx作为一种重要的核蛋白，主要存在于细胞核中。PML经过小泛素样修饰蛋白 1（small ubiquitin-like modifier-1，SUMO-1）共价修饰后，可募集其他NBs相关蛋白（包括Daxx、P53等）到NBs，共同形成PML-NBs的球形结构并维持其结构的稳定性。当细胞内PML缺失或PML未经泛素化修饰时，Daxx可脱离PML-NBs转位至异染色质；当PML重新恢复正常，Daxx又可重新定位于PML-NBs。Daxx表达被封闭也可以导致PML-NBs结构解离，故Daxx可能是维持PML-NBs稳定的必需结构。当细胞被病毒感染时，某些病毒蛋白（如HPV的E6蛋白）可能使PML-NBs结构发生改变，引起其解体，从而不同程度地影响细胞凋亡［8］。

2.1.2Daxx定位于异染色质研究表明，Daxx可以作为组蛋白H3.3新型分子伴侣，与三磷酸腺苷（ATP）依赖性染色质重构因子——伴α地中海贫血X连锁智力低下综合征蛋白（α thalassemia/mental retardation syndrome X-linked，ATRX）一起发挥作用，共同控制异染色质表观遗传学特征并维持其稳定性。在鼠的胚胎干细胞及成纤维细胞中，Daxx能沉积在组蛋白异构体H3.3的端粒处及异染色质臂间［9-10］。缺失ATRX-Daxx将导致核仁与核糖体DNA （rDNA）紊乱，胞内小核仁数目增多，导致新生的遗传物质与基础染色质结构解耦联，进而影响转录活性。此外，缺失Daxx还能影响异染色质端粒的状态，推测是由于H3.3水平下降导致了端粒的不稳定［11-12］。由此可推断Daxx在异染色质结构组成及维持其稳定性方面起重要作用。

2.2Daxx的核浆转位

2.2.1Daxx转位至胞质Daxx主要表达于细胞核内，但在一定条件下，Daxx可从胞核内转位至胞质。Fas死亡结构域能活化凋亡信号调控激酶1 （ASK1），而ASK1能够促使Daxx由核内转位至胞浆。类似的，c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）、Na+/H+交换蛋白 1（sodium hydrogen exchanger isoform-1，NHE-1）等细胞因子及蛋白分子也能促使Daxx出核转运。Tanaka等［13］研究发现Daxx可连接在Ro52（TRIM蛋白家族成员，TRIM21）的B30.2区域。免疫沉淀反应实验可以看出，当FLASH蛋白（组蛋白信使RNA合成所必需的蛋白，起调节基因表达作用）过表达时，Daxx与Ro52发生共沉淀；免疫荧光实验则显示Ro52、FLASH过表达时，可使Daxx由胞核进入胞质。由此推测Ro52与FLASH能够共同诱导Daxx的重新定位。此外，在应激条件下，如葡萄糖缺乏应激时，Daxx通过细胞核输出信号与染色体区域维持因子1（chromosomal region maintenance 1，CRM1）结合并由其介导向胞质转位；氧化应激时，脂质过氧化产物之一的4-羟基-2-丙烯醛（4-HNE）也可诱导Daxx从核内转位至胞质，从而使Daxx在胞质与Fas结合发挥其调控凋亡作用。

2.2.2Daxx转位至胞核与上述情况相反的是，一些蛋白及细胞因子能够抑制Daxx的胞质转位，如热休克蛋白70（HSP70）羧基末端相互作用蛋白，其能引起ASK1泛素化降解，检测发现其胞质内Daxx有所减少，同时核内Daxx增多。DJ-1（由PARK7基因编码，属于肽酶C56的蛋白质家族成员之一）与Daxx相互作用也可抑制Daxx向胞质转位。在神经元缺血再灌注研究中，JNK抑制剂SP600125（一种抗氧化剂）既能阻断Daxx的转移定位，还能增加再灌注5 d的海马CA1锥体细胞存活数量。SP600125处理能够降低缺血再灌注损伤细胞中Ask1的活性，从而阻碍Daxx进入胞质，抑制Fas-Daxx-Ask1信号蛋白的汇集，并且能持续性抑制JNK的活性及原癌基因c-Jun磷酸化作用［14］。此外，Daxx在胞质内激活ASK1，当ASK1减少时也可以使Daxx重新定位于胞核。

3　Daxx与转录调控

Daxx作为一种重要的调控蛋白，能够与多种蛋白，如Axin、p53、重组人组蛋白去乙酰化酶1 （recombinant human histone deacetylase 1，HDAC1）、HDAC2、转录调控因子Pax3等相互作用。应激状态下，还能参与多种应激反应基因的表达。改变磷酸化状态使Daxx蛋白呈现多种分子形式，同时能够调节其与PML-NBs相关蛋白的相互作用，进而发挥其调节转录的作用。

信号转导及转录激活因子（signal transducers and activators of transcription，STAT）被磷酸化后能发生聚合，成为活化的转录激活因子形式，进入胞核内与靶基因结合并促进其转录。其中STAT3对淋巴细胞的生长和存活至关重要，Daxx可以通过与STAT3相互作用抑制白细胞介素6（IL-6）细胞因子家族诱导的基因表达。在研究Daxx在gp130/STAT3依赖性细胞中所起的作用时发现，Daxx能够与STAT3相互作用，使STAT3的DNA结合活性受到抑制，Daxx能抑制该细胞的生长。此外，利用小干扰RNA（siRNA）敲除Daxx后，STAT3目的基因的表达得以增强，同时STAT3介导的细胞周期进程得以加快［15］。在异染色质区，Daxx也可定位于异染色体着丝粒及中心体周围，作为转录调控因子发挥调节功能。当核内Daxx缺乏时，募集到异染色质的H3.3数量减少，异染色质重复序列的转录活性也随之降低。热休克应激时，Daxx缺失，组蛋白3第4位赖氨酸二甲基化（H3K4Me2）修饰水平会显著增加，异染色质表观遗传修饰的平衡将被打破［16］。Drané等［10］发现，H3.3、Daxx或ATRX基因敲除的小鼠相对野生小鼠来说，着丝粒异染色质重复序列转录产物明显降低，说明H3.3、Daxx或ATRX 3种蛋白能够增强着丝粒异染色质的转录活性。其还能定位于端粒染色质，维持端粒的稳定性并调控端粒染色质的重构。Tsai等［17］发现EB病毒（Epstein-barr virus，EBV）主要衣壳蛋白BNRF1可能与Daxx在PML-NBs相互作用，并干扰Daxx-ATRX染色质重塑复合体的形成，敲除Daxx和ATRX可诱导EBV潜伏感染在淋巴样干细胞中的再次激活，说明Daxx和ATRX在病毒基因调控上起一定作用。

4　Daxx与细胞凋亡

细胞凋亡是细胞自我更新和适应环境刺激的生理过程。肿瘤发生发展与凋亡异常存在密切联系。Daxx可与多种细胞凋亡信号调控的蛋白相互作用，在不同刺激因素的作用下，发挥其促凋亡和抗凋亡两种截然相反的作用。

4.1Daxx的促凋亡作用Daxx在1997年发现时已作为一种通过激活JNK通路，增强Fas介导的细胞凋亡作用的死亡结构域相关蛋白。ASK1促使Daxx由胞核转位至胞质，在胞质内经Fas-Daxx-ASK1-JNK1信号通路，与Fas死亡结构域相互作用最终介导细胞凋亡［18］。Muromoto等［15］研究发现，gp130/STAT3介导细胞增殖，当Daxx被敲除后乳酸脱氢酶从细胞中丢失减少，Daxx积极参与调控细胞凋亡过程。Daxx还能抑制凋亡调控基因Bcl-2表达mRNA和蛋白的水平，且此作用不依赖于活化的STAT3。因此，Daxx能够通过下调Bcl-2的表达参与调节细胞凋亡。在研究登革病毒衣壳蛋白（DENVC）的过程中，Netsawang等［19］在人肝癌细胞HepG2细胞凋亡研究中证实，Daxx能够与核内定位的DENVC共同诱导细胞凋亡。突变体DENVCs在核内定位缺失导致了其与死亡蛋白Daxx相互作用的紊乱，进而影响了凋亡细胞的比率。贺庆芝等［20］在脉管疾病研究中发现，低密度脂蛋白诱导胆固醇在巨噬细胞内的蓄积和巨噬细胞凋亡是心血管疾病发生的重要过程，Daxx可以通过上调抑癌基因Caveolin-1表达水平，介导这一过程的发生。在肝肿瘤细胞凋亡相关研究中可以看出，经过氧化氢孵育的HepG2/GFP-Daxx细胞表达caspase-3和JNK的活性明显高于对照组；与此同时，HepG2/GFP-Daxx细胞的凋亡率也较对照组明显升高。说明Daxx的过表达能够促进过氧化氢诱导的HepG2细胞凋亡［21］。

4.2Daxx的抗凋亡作用Daxx在与多种蛋白协同作用促进细胞凋亡的同时，在某些特殊情况下，也可以发挥抗凋亡作用。在胚胎干细胞研究中发现鼠胚胎在Daxx基因缺失情况下出现胚胎干细胞大量凋亡，严重影响胚胎发育，说明Daxx基因在抗凋亡方面发挥了作用。Chaudhary等［22］发现Daxx的668～671位点用4-HNE修饰后，加快了Daxx由胞核至胞质的转位过程，HepG2细胞凋亡增加；Daxx表达被沉默后HepG2细胞的凋亡也会增加。在人类宫颈癌Hela细胞中，当高表达的Daxx经siRNA沉默后，Hela细胞凋亡率也明显增加。白血病细胞系TF-1能够被CD43单克隆抗体MEM59诱导而发生细胞凋亡，在Daxx高表达情况下，这种诱导凋亡能够被抑制。以上结果可看出Daxx在抗凋亡方面发挥重要作用。

5　Daxx与病毒感染及肿瘤发生

Daxx与多种病毒蛋白相互作用，如普马拉病毒、人类免疫缺陷病毒（HIV）、巨细胞病毒、登革热病毒、EBV、HPV等，发挥其转录调控功能。当细胞被病毒感染后，病毒蛋白可破坏PML-NBs的球形结构并沉积于此，导致Daxx不能正常定位于PML-NBs，引起PML-NBs蛋白解离，以利于病毒在该区域内进行复制及转录。人巨细胞病毒（HCMV）在PML-NBs可进行转录，并形成一个高活性的转录环境，HCMV的病毒颗粒衣壳蛋白被膜磷蛋白71（pp71）在病毒复制期具有重要的调节功能，其与Daxx相连接，此时Daxx作为细胞转录协同抑制因子，病毒蛋白的连接促进了Daxx的SUMO修饰；利用共转染系统检测出pp71诱导的Daxx泛素化修饰及HCMV感染细胞内Daxx的SUMO修饰，同样可以用于检测其他病毒蛋白感染细胞后的Daxx及SUMO修饰状态［23］。登革热病毒衣壳蛋白可同时定位于胞质和胞核，定位于胞核才会引起细胞凋亡，如果失去胞核内PMLNBs定位，将无法与Daxx结合，无法诱导细胞凋亡［19］。PML-NBs重组也能被HPV衣壳蛋白L2诱导发生，Daxx的聚集增加，L2与Daxx发生共定位，说明Daxx在HPV感染中也发挥了作用［24］。另外，国内有研究发现，HPV16E6可使部分hDaxx从胞核转位至胞质，二者发生共定位。HPV16E6蛋白可抑制肿瘤坏死因子α（TNF-α）诱导的Hela细胞凋亡，hDaxx高表达能够下调HPV16E6蛋白的这种作用。

此外，在肿瘤发生发展过程中，Daxx表达正常时，恶性细胞可以通过表达染色体端粒酶使端粒延长，使细胞恶性化发展；de Wilde等［25］在研究胰腺神经内分泌瘤细胞时发现，Daxx表达缺失时发生了端粒酶延长替代，表明Daxx发挥一定抗肿瘤作用。在对泌尿上皮细胞恶性肿瘤定量免疫组织化学分析实验中可以看出，泌尿上皮细胞恶性肿瘤在表达核染色质变体Daxx时有所改变，恶性组显示了一个核染色质的开放结构，由大小不同、分布不均的颗粒构成，平均核面积是相对非恶性组的1.7倍。如果与广泛DNA甲基化和组蛋白乙酰化的生物学标记联系起来，Daxx可作为临床判定肿瘤侵袭性的重要标志［26］。

6　Daxx与宫颈病变

Daxx参与细胞活动发挥多种生物学功能，动态定位于PML-NBs、异染色质、胞质等亚细胞区域，影响其下游信号通路；在不同条件下进行核质穿梭，在细胞凋亡、转录调控、细胞抗病毒等方面均可发挥一定作用。在肿瘤发生、肿瘤细胞凋亡、原癌基因活化等方面也发挥重要作用。宫颈癌的发生发展与HPV感染密切相关，HPV早期基因区可编码与病毒复制、转录调控和细胞转化密切相关的早期蛋白（E1～E7），晚期基因区则可编码病毒衣壳蛋白（L1～L2）。在转染HPV16E6后的HeLa细胞中，HPV16E6蛋白能使部分核内Daxx转位至胞质，且二者发生共定位。HPV16E6蛋白能抑制TNF-α诱导的HeLa细胞凋亡，而hDaxx高表达能够下调HPV16E6蛋白的抑制凋亡作用。Lin等［24］发现了HPV衣壳蛋白L2诱导PML-NBs的重组，L2与Daxx共定位，Daxx的聚集增加，可能对HPV基因转录调控及感染HPV细胞的凋亡程序起到一定调控作用。可见，在HPV感染宿主细胞、病毒整合入宿主细胞后复制转录、导致宫颈病变发生发展的许多过程中都涉及到多种病毒蛋白及细胞蛋白的共同参与。Daxx可能通过抑制HPV蛋白、调控病毒基因转录以及诱导宫颈病变细胞凋亡，在抗病毒、转录调控及调节细胞凋亡中发挥重要作用。

7　结语与展望

目前，对Daxx在宫颈病变方面的研究尚处于起步阶段，Daxx与HPV蛋白的相互作用机制、调节病毒复制转录所涉及信号通路、发挥促进凋亡或抗凋亡作用的调节途径等方面尚无定论。深入对Daxx定位及其作用机制的研究，将对宫颈癌的发病机制提供新的理论依据。

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Research Progress of Death Domain Associated Protein and Its Related Research in Cervical Lesions

ZHOU Lei，ZHANG Shu-lan.
Department of Obstetrics and Gynecology，Shengjing Hospital of China Medical University，Shenyang 110004，China

ZHANG Shu-lan，E-mail：zsl0909@sina.com

Death domain associated protein；Uterine cervical diseases；Papillomaviridae；Apoptosis；Transcription factors

2014-07-13）

［本文编辑秦娟］

国家自然科学基金（81372776），高等学校博士点基金（20122104110014），辽宁省科学技术项目（2011225009），“盛京自由研究者”计划（201302）

110004沈阳，中国医科大学附属盛京医院妇产科

张淑兰，E-mail：zsl0909@sina.com

△审校者

【Abstract】Cervical cancer seriously threat the health of women，and human papillomavirus is closely related with cervical lesions and cervical cancer.People are striving to find the mechanism of the occurrence and development of cervical cancer.Recent years，studies indicate that a multi-functional nucleoprotein，death domain associated protein（Daxx）has been found.Daxx may interact with proteins in cells or viral proteins，and be involved in cell activities such as regulating cell apoptosis，transcription regulating or antiviral.It plays different roles in physiologically or pathologically through different pathways.Research the function and mechanism of Daxx can expand our knowledge of the origin and development mechanism of cervical cancer，which is helpful to find new methods of prevention and treatment.This paper reviews the biological characteristics and the current states of Daxx，and research progress on Daxx in cervical lesions.