子宫内膜异位症免疫机制研究进展

凌丽，熊正爱

·综述·

子宫内膜异位症免疫机制研究进展

凌丽，熊正爱△

子宫内膜异位症（EMs）是一种妇科常见病，在育龄妇女中的发生率约为1/7。其严重影响患病妇女的生活质量，危害其身心健康。目前，EMs发病机制的研究认为可能与多方面因素有关，但至今仍未完全阐明。经血逆流的普遍存在和EMs的相对少见，使学者们考虑到EMs的发病可能与腹腔内环境的不同有关。多年来通过对EMs患者腹腔内免疫细胞、细胞因子等变化的研究证实，EMs可能与机体免疫机制异常有关。研究表明，自然杀伤细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞、肥大细胞及自然杀伤T细胞的数量和（或）功能异常可能导致异位子宫内膜的种植，整合素αvβ3、内膜细胞间黏附分子1（ICAM-1）、E-钙黏蛋白等多种黏附分子表达异常可能参与了EMs的定位及黏附，而各种因免疫机制异常而活化的免疫细胞释放出白细胞介素（IL）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、血管内皮生长因子（VEGF）等一系列细胞因子，又进一步加重了免疫机制的紊乱，形成恶性循环，导致EMs的增殖、发展。有研究认为EMs也可能是一种自身免疫性疾病。综述EMs免疫机制的研究进展。

子宫内膜异位症；变态反应和免疫学；免疫系统疾病；综述

【Abstract】Endometriosis is a common gynecological diseases，the incidence rate in women of reproductive age is about 1/7.It seriously impacts women′s life and harm to their physical and mental health.After years of researches，the pathogenesis of endometriosis may be related with many factors，but remains unclear.Retrograde menstruation is widely accepted by most people，but it can not explain why most of women have menstrual blood reflux，but only a small number of women with endometriosis，and the present study reports that the immunologic mechanism may be related to the abnormality.Research shows that，the abnormal number and（or）dysfunction of natural killer cells，T lymphocytes，macrophages，mast cells and NKT cells may lead to ectopic endometrial planting，abnormal expression of integrin αvβ3、ICAM-1、E-cadherin and other adhesion molecules may be involved in the positioning and abnormal adhesion of EMs，and because of the abnormal immune mechanism，the activated immune cells release IL，TNF-α，VEGF and a series of cytokines，which further aggravate the disorder of immune mechanism.All those form a vicious circle，lead to the proliferation and development of EMs.The studies also show that EMs may be an autoimmune disease.This paper reviews the research progression of immunologic mechanisms in endometriosis.

【Keywords】Endometriosis；Allergy and immunology；Immune system diseases；Review

（J Int Obstet Gynecol，2015，42：33-37）

自Rokitansky于1860年首次报道子宫内膜异位症（endometriosis，EMs）以来，EMs逐渐受到医学界的关注。EMs是一种妇科常见病，医学界对EMs已逐步从以往临床症状的研究发展到目前病理生理乃至基因水平的研究。经过多年努力，EMs的研究已取得了较大的进展，但现有的各种理论学说仍无法完全解释EMs的发病机制。EMs的病理生理学发病机制目前仍未完全阐明，研究已证实EMs腹腔内环境中免疫细胞、细胞因子等的变化，认为免疫机制异常在EMs的发生、发展各环节中起重要作用，对异位内膜的种植、黏附、增殖具有直接或间接作用。综述EMs免疫机制的研究进展。

1　异位子宫内膜种植的免疫机制

经血逆流学说是EMs病因学说中最为公认的，但90％的妇女发生经血逆流，却仅少部分发生EMs。目前研究认为可能是由于机体免疫机制异常，不能将逆流的有活性的子宫内膜细胞清除，从而使得子宫内膜细胞在异位种植生长。

1.1自然杀伤（NK）细胞NK细胞作为一类无需致敏而具有细胞毒性的淋巴细胞在机体中发挥着重要的免疫监视作用。Dias等［1］研究发现EMs患者外周血NK细胞数量较非EMs患者增加，且有直肠乙状结肠浸润的晚期EMs患者外周血NK细胞比例更高。Hassa等［2］检测60例EMs患者和37例非EMs患者外周血和腹腔液中NK细胞等免疫细胞数，发现其在Ⅰ～Ⅱ期EMs患者、Ⅲ～Ⅳ期EMs患者和非EMs患者中并无差别。目前国内外多项研究认为，EMs患者子宫内膜组织之所以能异位种植并像肿瘤一样广泛地播散，可能与机体NK细胞功能异常有关。NK细胞的杀伤功能受其表面受体调节，激活性受体和抑制性受体之间的动态平衡调控着NK细胞的活性，有学者研究认为抑制性受体免疫球蛋白样杀伤受体 2DL1（killer cell immunoglobulin-like receptor 2DL1，KIR2DL1）表达的增加和激活性受体NKp30（属天然细胞毒受体家族，natural cytotoxicity receptors，NCRs）表达的减少在EMs发病过程中起作用。国外有学者采用流式细胞术检测了21例EMs患者和28例非EMs患者腹腔液中NK细胞表面抗原（如CD56、CD16、NKp46、NKp44和NKp30等）的表达，发现重度EMs患者的CD56+/NKp46+细胞和CD56dim/NKp46+细胞数较非EMs患者显著降低，并认为NKp46的异常表达同EMs异位细胞的增殖有关［3］。有研究发现EMs在位及异位内膜组织中人类白细胞抗原G（human leukocyte antigen-G，HLA-G）表达升高，高表达的HLA-G蛋白与NK细胞表面抑制性受体结合，发挥对NK细胞杀伤活性的抑制作用，使得异位细胞逃避机体的免疫监视，异位内膜得以侵袭生长［4］。因此，修复NK细胞功能将成为治疗EMs的一个新方向。

1.2巨噬细胞以往许多研究证实，EMs患者腹腔液巨噬细胞数量显著高于非EMs患者。巨噬细胞可分泌多种活性介质导致腹腔微环境的改变，并参与EMs的发病过程。由于腹腔中的巨噬细胞是通过外周血中单核细胞迁入，所以单核细胞趋化蛋白1 （monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）在该过程中发挥关键性作用。研究显示MCP-1在EMs患者腹腔液中的含量显著高于非EMs者，使巨噬细胞向腹腔炎症部位聚集［5］。另有研究显示，EMs患者在位子宫内膜中巨噬细胞游走抑制因子（macrophageinhibiting factor，MIF）的表达高于非EMs者，分泌期尤为明显，从而使EMs患者逆流经血中的内膜碎片较易在盆腔黏附、种植，导致EMs的发生［6］。Wang等［7］研究发现，活化正常T细胞表达分泌的调节因子（regulated upon activation normal T cell expressed and secreted，RANTES）在EMs在位和异位内膜组织中的表达明显高于非EMs者，认为在EMs中高表达的RANTES通过促进巨噬细胞的聚集和免疫耐受，抑制细胞凋亡的发生和促进子宫内膜间质细胞生长，从而促进了EMs的发生发展。一些研究证实，Ⅰ、Ⅱ期EMs患者巨噬细胞的细胞毒性较正常对照组明显升高，而Ⅲ、Ⅳ期患者巨噬细胞的细胞毒性作用低于Ⅰ、Ⅱ期。认为在EMs初期由于EMs患者腹腔巨噬细胞数量增加，吞噬功能有所增强，随着疾病的发展，巨噬细胞的吞噬能力不断减弱。

1.3T淋巴细胞T淋巴细胞是子宫内膜免疫细胞的主要成份之一。在对EMs患者T淋巴细胞及其亚群的研究显示，EMs患者无论是在位还是异位内膜，T淋巴细胞数量增加，CD8+T细胞数量增多更明显，CD4+/CD8+T淋巴细胞比值表现为下降［8］。EMs患者在位和异位内膜T淋巴细胞数量及亚群分布的变化，CD4+和CD8+T细胞比例失调，CD8+细胞过度活化，可能导致CD4+细胞、B细胞和巨噬细胞等功能受到抑制，使机体不能及时清除随经血逆流入盆腔的子宫内膜组织，使其在异位种植生长而发生EMs。

1.4肥大细胞肥大细胞是免疫炎症反应体系中的重要细胞之一。有研究发现，EMs病灶中活化的肥大细胞数量显著增加，并多数集中在异位囊肿的血管及纤维间隙中，参与异位囊肿及异位病灶的纤维形成和粘连发生；活化的肥大细胞能脱颗粒释放白三烯、组胺、神经生长因子等炎性介质，诱导痛觉过敏，在EMs相关性疼痛的发生机制中起重要作用［9-10］。

1.5NKT细胞（natural killer T cells） NKT细胞具有免疫调节和细胞毒作用，被刺激后可分泌大量细胞因子和趋化因子，发挥免疫调节作用。有学者检测了60例Ⅰ～Ⅳ期不同期别的EMs患者和20例正常人外周血液和腹腔液中的NKT细胞数及其分泌产生的白细胞介素4（IL-4）和γ干扰素（IFN-γ），研究发现EMs患者NKT细胞和IL-4、IFN-γ水平显著低于非EMs患者，且随期别增高而显著降低，认为NKT细胞作为阻止EMs发生的保护因子在EMs发生发展过程中起重要作用，并与EMs的分期关系密切［11］。

2　异位子宫内膜黏附的免疫机制

子宫内膜腺上皮及基底膜均有多种细胞黏附分子（cell adhesion molecules，CAMs）的表达，尽管目前还缺乏详细、深入的研究探讨EMs中CAMs的作用，但现已证实某些CAMs的异常表达可能参与了EMs的定位、黏附及种植过程，并可通过干扰子宫内膜对受精卵的接受性导致不孕。

国内外有研究显示整合素αvβ3在EMs患者分泌期内膜及异位内膜中表达增加，参与了异位内膜种植和侵袭，并有助于新生病灶的血管生成。另有研究证实，EMs患者在位内膜整合素αvβ3在黄体中期表达下降或缺乏，导致子宫内膜容受性降低，影响胚胎着床，与EMs的不孕有关。而Casals等［12］采用免疫组化法检测20例Ⅰ～Ⅱ期EMs不孕患者、20例不明原因不孕患者和20例已行输卵管绝育术女性的“着床窗”子宫内膜整合素αvβ3的表达，并采用“HScore（histochemistry score）”评分系统和半定量评分系统两种方法对检测结果进行量化比较，3组两种方法结果分别为0.5±0.1、0.4±0.2、0.6±0.2和0.7± 0.2、0.5±0.2、0.6±0.2，差异均无统计学意义。

有研究发现EMs患者异位内膜细胞间黏附分子1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）存在高表达，ICAM-1高表达可使子宫内膜与腹膜的黏着性升高，对异位内膜的黏附、种植有重要的促进作用。

有研究显示，EMs患者在位及异位内膜腺细胞E-钙黏蛋白表达较正常子宫内膜降低，说明内膜腺上皮细胞间连接松散，易于脱落，其表达异常可能参与了EMs的发病。近年国外有学者研究了EMs不孕患者和不明原因不孕患者着床期子宫内膜，发现2组患者腺上皮细胞中E-钙黏蛋白和β连环素表达较正常人群升高，认为E-钙黏蛋白和β连环素在EMs着床窗表达的损伤性降调节可能是EMs不孕的一种分子学机制［13］。

国内外均有关于EMs在位和异位内膜CD44s、CD44v6的异常表达可能参与了EMs的发病过程的报道。Griffith等［14］对EMs患者和非EMs患者的月经期子宫内膜进行研究，证实EMs患者子宫内膜上皮细胞和间质细胞与腹膜腔间皮细胞的黏附增强。且该研究发现CD44剪接变体v6、v7、v8和v9在EMs患者内膜上皮细胞和间质细胞中表达率增高，认为其可能在早期子宫内膜细胞与腹膜腔间皮细胞黏附中起一定作用，并与EMs早期组织损伤有关。国外另有学者研究CD44在EMs患者和非EMs者子宫内膜间质细胞中的表达差异及其在子宫内膜间质细胞与腹膜腔间皮细胞黏附中的作用，结果发现2组CD44表达均无差异，并认为CD44的表达可能与子宫间质细胞与腹膜腔间皮细胞黏附无直接关系［15］。但此研究中标本并未单独采用月经期子宫内膜细胞进行研究。

3　异位子宫内膜增殖的免疫机制

由于机体免疫机制的异常使异位的子宫内膜发生种植和黏附。而此时机体的免疫机制可能进一步失控，各种激活的免疫细胞分泌释放一系列细胞因子，导致腹腔液中上述细胞因子水平升高。因此有学者推测这些细胞因子可能参与异位内膜进一步增殖生长。

3.1IL国内外有研究显示EMs患者血清及腹腔液中IL-1水平升高，在在位及异位内膜巨噬细胞中IL-1表达增强，推测IL-1可能参与了EMs的发生发展过程。研究发现EMs患者血清IL-2水平较正常女性明显降低。国外有研究证实EMs患者腹膜、在位内膜及异位内膜中IL-6 mRNA表达水平升高。Wickiewicz等［16］检测了36例轻至重度不同程度EMs患者和42例非EMs患者腹腔液中的IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factorα，TNF-α）和IFN-γ水平，并采用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）进行分析，结果发现EMs患者IL-6和IL-10在腹腔液中的水平显著高于非EMs者，而ROC分析仅得出分辨中/重度EMs腹腔液中IL-6水平的参数。研究认为EMs患者腹腔液和异位内膜组织中IL-8水平明显高于非EMs者，而IL-8血浆水平的测定在诊断EMs时可能是一种比较有价值的方法。IL-12为NK细胞刺激因子，有研究表明，EMs患者血清及腹腔液中IL-12含量明显低于正常对照组，而Ⅲ～Ⅳ期患者更低于Ⅰ～Ⅱ期患者［17］。Itoh等［18］通过建立小鼠EMs模型观察IL-12对EMs腹腔免疫的作用，发现其可通过刺激NK细胞的活性来抑制子宫内膜异位病灶的进一步发展。但也有研究认为IL-12在EMs患者腹腔液中的水平高于非EMs者，且随着病变程度加重，晚期患者IL-12水平较早期显著升高［19］。有研究发现，EMs合并不孕患者腹腔液IL-17水平较正常者升高［20］，且EMs不孕患者腹腔液IL-17水平高于EMs未合并不孕患者，认为IL-17水平变化可能参与EMs不孕的发生过程［21］。汪燕兰［22］的研究显示EMs组腹腔液中IL-18水平明显高于对照组，而血清中IL-18水平与对照组比较差异无统计学意义，认为IL-18可能参与了EMs的发病。另有研究发现IL-18在轻型及重型EMs患者腹腔液和血浆中水平同对照组相比差异均无统计学意义［19，23］。

3.2TNF-α目前有研究认为，EMs患者血浆、腹腔液和卵泡液中TNF-α水平显著高于非EMs者，且其升高水平同疾病的严重程度呈正相关，并可能与EMs相关不孕的发病有关。但也有研究发现Ⅰ～Ⅳ期EMs血浆中TNF-α水平并无显著差别。另有学者采用酶联免疫吸附测定（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）法检测了28例EMs不孕患者、23例输卵管性不孕患者和24例子宫肌瘤患者腹腔液中TNF-α等多种细胞因子水平，结果3组腹腔液TNF-α平均含量比较差异无统计学意义（P＞0.05）［5］。3.3IFN-γIFN-γ主要由活化的T细胞和NK细胞产生，具有激活巨噬细胞、增强NK细胞细胞毒活性等作用。近年绝大部分研究认为EMs患者腹腔液中IFN-γ的浓度与正常对照组相比无显著改变［20］。也有研究认为，EMs患者腹腔液中IFN-γ表达较正常对照组降低，且IFN-γ在深部浸润型EMs腹腔液中的降低较表浅型EMs更明显［24］。

3.4巨噬细胞集落刺激因子（macrophage colonystimulating fator，M-CSF）Budrys等［25］研究发现EMs患者腹腔液中M-CSF水平显著高于非EMs者，EMs异位内膜组织中M-CSF和M-CSF受体水平分别是在位内膜组织的3.5倍和1.7倍，认为升高的M-CSF水平可能与EMs病变发生发展有关，腹腔液中M-CSF来源于异位子宫内膜。另有研究证实，子宫内膜上皮细胞通过自分泌方式直接分泌MCSF促进上皮细胞增殖及其与腹膜间皮细胞黏附，从而有利于腹膜EMs的早期形成［26］。而从分子生物水平上靶向抑制M-CSF对治疗EMs存在潜能［27］。

3.5基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）mmPs可降解细胞外基质和基膜，与细胞的侵袭性生长机制密切相关。金属蛋白酶组织抑制物（tissueinhibitorofmetalloproteinase，TIMP）是MMPs的天然特异性抑制因子。目前在EMs研究中主要相关的MMPs包括MMP-1，-2，-3，-7，-9，-11，TIMP主要有TIMP-1，-2，-3。研究认为EMs对周围基质的破坏可能由MMPs引起，MMPs对异位内膜在宫腔外的种植非常重要，与异位病灶侵袭性关系密切。另有研究证实，异位、在位内膜组织MMPs/TIMPs表达异常与EMs发生有关，MMPs/TIMPs异常可导致细胞外基质合成和降解失衡，增加组织侵袭性，并作为EMs病理模式中的重要一环促进了病变发生发展［28］。

3.6血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）目前国内外均有研究证实EMs患者腹腔液中一些细胞因子如IL-6等可刺激巨噬细胞分泌VEGF能力增强，导致局部腹腔液中VEGF水平升高，促进盆腔局部血管生长增加，使得异位的子宫内膜组织得以成功地种植和生长。Kianpour等［29］研究发现EMs患者腹腔液及病灶中VEGF水平较正常对照组明显升高；而外周血中的VEGF水平显著低于腹腔液，认为外周血中VEGF水平与EMs发生发展无关。目前国外有学者正在研究VEGF-C在EMs中的促血管生成作用［30］。

迄今为止，细胞因子同EMs相关性的研究已有很多。细胞因子在体内构成一个复杂的网络系统，存在着复杂的相互作用。这些细胞因子的异常表达究竟是致病原因还是继发于异位病灶的后果仍无定论，均有待于更深一步的研究。

4　EMs与自身免疫性疾病

EMs同自身免疫性疾病在病理生理方面存在许多相似之处，有研究认为，EMs可能是一种自身免疫性疾病。有学者在EMs患者外周血和（或）腹腔液中检测出多种抗体水平升高，如抗子宫内膜抗体、抗精子抗体和抗转铁蛋白抗体。目前研究认为抗子宫内膜抗体与EMs的发病有关，是导致EMs不孕的原因之一，且可作为EMs的辅助诊断指标。有研究检测EMs患者血清中抗精子抗体，其阳性率高于正常对照组，认为其与EMs有关，并可能导致EMs患者不孕。但另有研究认为抗精子抗体与EMs患者不孕无关［31］。有研究显示，EMs患者血清和腹腔液中抗转铁蛋白抗体水平升高，测定其浓度有助于EMs不孕症的筛查和辅助诊断［32-33］。自身免疫性疾病多与HLA等位基因有关。国内外有学者研究了EMs同多种HLA等位基因的相关性，虽然部分研究认为某些HLA等位基因可能与EMs的遗传易感性相关，但关联都较弱，且在世界各地人群中研究结果并不完全一致。而目前也尚未复制出与自身免疫性疾病相似的动物模型，因此EMs是否是一种自身免疫性疾病目前仍有待进一步研究。

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Progress of Immunologic Mechanism in Endometriosis

LING Li，XIONG Zheng-ai.
Department of Obstetrics and Gynecology，The Ninth People′s Hospital of Chongqing，Chongqing 400700，China

2014-06-09）

［本文编辑秦娟］

400700重庆市第九人民医院妇产科

△审校者