青春期子宫内膜异位症的研究进展

李洁，关铮

·综述·

青春期子宫内膜异位症的研究进展

李洁，关铮△

近年来，青春期子宫内膜异位症发病率有逐年上升的趋势，是妇科一个棘手的问题。年轻患者首发症状为腹痛，甚至是发生于月经来潮前。该病的诊断通常是延迟的，甚至导致输卵管卵巢结构严重受损。原因是多方面的，最主要的是诊断延迟。目前认为，腹腔镜下组织活检是诊断青春期子宫内膜异位症的金标准，经阴道超声和经阴道注水腹腔镜也可协助诊断。腹腔镜诊断及治疗加以术后辅助药物可减少疾病的复发，治疗时间应持续至完成生育。

青春期；子宫内膜异位症；诊断；治疗

【Abstract】In recent years，there is an upward trend incidence of adolescence endometriosis.It has been discovered to be a challenging problem in gynaecology.Although the pain may start at a young age，even before the onset of menstruation，the diagnosis by laparoscopy is almost always postponed for several years，by which time destructive lesions have affected the tuboovarian structures and severely compromised.There are many reasons，the most important reason is the diagnostic delay.Therefore，laparoscopic biopsy is a gold standard for diagnosis of adolescent endometriosis.Transvaginal ultrasounds and transvaginal access with a less invasive needle endoscopy are recommended for exploration of the pelvis.Diagnosis of endometriosis and treatment at an early stage before severe lesions develop.Treated at the same time by laparoscopy，postoperative adjuvant drug treatment can reduce relapse until the completion of childbearing.

【Keywords】Puberty；Endometriosis；Diagnosis；Therapy

（J Int Obstet Gynecol，2015，42：13-16）

子宫内膜异位症（endometriosis，EMs）是育龄妇女的常见妇科疾患，随着学者们对EMs认识的提高，发现其患病年龄逐渐呈现低龄化，＜20岁的青春期女性亦可发生EMs，称之为青春期EMs。虽然经过长期的各种相关研究，但由于没有便捷、无创的诊断方法，针对青春期EMs的诊断及治疗仍然会出现延迟［1-3］，对远期妊娠造成不良结局。本文就目前国内外对青春期EMs的研究进展作一综述。

1　青春期EMs的发病率及发病机制

1.1发病率20世纪40年代，Meigshe认为EMs在青春期罕见，然而随着对EMs认识的提高，有报道称该病发病率在19％～73％之间，可先于月经初潮时间，最小患者年龄仅8.5岁。无症状的青春期EMs发病率尚没有相关数据。

1.2发病机制青春期EMs发病机制尚不明确，以下几点是被医务工作者较为接受的理论。

1.2.1Sampson“经血逆流”学说青春期女性合并生殖道畸形可能是引起EMs的原因之一，如先天性阴道闭锁或宫颈狭窄等。Deligeoroglou等［4］对患有阴道横隔伴阴道积血的青春期患者（平均年龄为13.1岁）进行腹腔镜诊治时发现，75％的患者存在EMs，其中Ⅰ期患者占2/3，Ⅱ期患者占1/3。Audebert［5］报道生殖道梗阻解除后病灶能够自然缓解甚至完全消失，这也从侧面支持了Sampson学说。

1.2.2血源与淋巴播散学说1924年Halbon研究发现在盆腔淋巴管和盆腔静脉中有子宫内膜异位组织，所以血管和淋巴播散也可能是青春期EMs的发生机制。

1.2.3苗勒管胚性残余或体腔上皮化生学说临床上可见部分患者在初潮前即可发生EMs，这难以用Sampson学说解释。2013年Brosens等［6］报道，约有5％的新生儿会出现子宫内膜的脱落，其中的干细胞发生种植，在血管内皮生长因子（VEGF）等细胞因子刺激下，新血管生成，疾病进展，在月经前期或者青春期发展成为EMs。

1.2.4遗传学说目前研究已公认EMs是一个多基因、多因素的遗传病，相关基因已经被确定。EMs的一级亲属发病率为6.9％，而对照组仅为1％。

1.2.5免疫调节学说Halme等［7］首先发现，子宫内膜碎片逆流入盆腔后，因细胞免疫反应不足，巨噬细胞不能有效清除异物，同时还产生大量巨噬细胞，介导免疫和炎症反应，致局部形成粘连，促进EMs的进展。

从本质上分析，青春期EMs可能是多基因或者是多种不同来源的免疫损伤的最终结果，仍需进一步研究。

2　青春期EMs的高危因素

现在研究认为月经初潮年龄、性生活年龄、体质量指数（BMI）均与EMs发病密切相关。有学者认为，月经初潮年龄过早（≤11岁）可能导致盆腹腔过早的暴露在含有内膜碎屑的逆流经血中，易发生EMs。但Nnoaham等［8］的Meta分析认为月经初潮过早仅有轻度EMs风险，这可能与初始的研究分组不一致有关，还需更进一步分析。性生活过早也是EMs的相关因素之一，Roman［9］对20例青春期患者进行研究时发现，60％患者性活跃。Shah等［10］研究发现BMI升高则EMs的发病率相对降低。Lafay Pillet等［11］进行了一项包含476例患者的回顾性研究，发现深部结节型EMs患者的BMI显著低于对照组，且在各种EMs患者中，BMI如果低于18.5 kg/m2，则患有深部结节型EMs的风险较高。

3　青春期EMs的临床表现

青春期EMs以周期性和非周期性下腹痛为主，约占62.6％，常表现为慢性盆腔痛、痛经、月经不调。Yang等［12］的研究发现，约1/3的患者伴有胃肠道症状、急性腹痛、便秘、腹泻、恶心、呕吐，少部分患者因卵巢囊肿破裂或者扭转就诊。

4　青春期EMs的诊断

尚未发现无创的诊断方法。20世纪40年代此病的诊断仅依赖经腹手术确诊，诊断率低，Meigs等［13］认为青春期EMs罕见。20世纪80年代后腹腔镜广为普及，腹腔镜是EMs诊断的金标准，诊断率可达65％。青春期EMs与成年EMs略有不同，以非典型病变为主，腹腔镜下呈干净的红色血管样浅表种植最为常见，占82％～85％，可见无色透明状或盆壁腹膜的小出血或瘀斑点，而初潮前的EMs表现为血管增生、含铁血黄素沉积、巨噬细胞增殖以及有基质，但找不到明确腺体，最常见的部位是直肠子宫陷凹。

经阴道注水腹腔镜既往被应用于门诊不孕症患者的检查，随着微创治疗观念的推广，也被推荐用于青春期EMs的检查［14］。其主要有4大优势：①经阴道使用细针穿刺，检查方法安全，微创；②经阴道可以观察输卵管、卵巢，虽然检查视野有限，但目前也没有足够证据表明远处腹膜上的微小病灶有具体实际意义，可以不予处理［15］；③使用盐水介质膨腹，可以显著减轻患者CO2膨腹的不适感，水下光学的反射作用也明显减少，增加病灶的三维立体感，观察粘连和血管病变更加清晰；④对患者来说，经阴道的细针穿刺比经脐穿刺更容易接受。Roman［9］报道在新西兰约有60％的青春期女孩有性生活，表明这项技术有一定的适用人群。而在国内，由于传统观念的影响，该项技术使用尚有较大局限性。但经阴道内窥镜检查，是真正意义上的无钥匙孔手术（natural orifice specimen extraction，NOSE），随着医疗器械的更新和手术技术水平的提升，有望成为青春期EMs、育龄EMs的首选检查手段。

经腔内彩色超声［16］的普及也提高了青春期EMs的诊断率，可以简便地鉴别卵巢囊肿，明确有无生殖道畸形。对于部分深部结节型青春期EMs患者经直肠超声也可确诊，使诊断达到无创化。

5　青春期EMs的治疗

5.1药物治疗临床常用治疗药物主要有口服避孕药、孕激素、促性腺激素释放激素类似物（GnRH-a）、雌激素衍生物等。口服避孕药可通过阻断卵泡的发育，减少雌激素的产生，使子宫内膜萎缩，减少经血逆流，缓解临床症状，是目前青春期EMs患者的一线治疗药物。Laufer等［14］指出大多数青少年EMs患者的主要治疗手段是连续、联合使用雌、孕激素终止月经。但是Vercellini等［17］对1970—2010年发表的相关文献的数据进行回顾分析，发现避孕药作为一线EMs的首选药物证据不足，仅能暂时缓解盆腔痛的症状，并不能治疗EMs，避孕药的作用是控制疼痛、抑制激素分泌、延迟病程进展、减少复发，用药需持续到完成生育。

孕激素通过反馈性抑制下丘脑-垂体-卵巢轴，降低体内雌激索水平，阻止血管的新生，可用于青春期EMs患者长期治疗［18］。GnRH-a的作用是使参与微小的病变或潜在的肉眼难及的病灶得到抑制、萎缩和退化，从而达到防止和延缓复发的目的，对避孕药无效的青春期患者可使用GnRH-a，主要不良反应是引起骨质流失，在治疗期间应注意这一点。

孕三烯酮能直接作用于异位病灶，使之萎缩退化，但止痛效果差。达那唑有明显的雄激素样作用，故对青春期患者均不推荐。高剂量的选择性雌激素受体调节剂可抑制细胞增殖，促进细胞凋亡，临床镇痛作用强，但长期使用可引起子宫内膜增生，需慎重选用。芳香化酶抑制剂、环氧化酶抑制剂和卡介苗以及干扰素的免疫治疗，都有望成为治疗EMs的新方法。目前芳香化酶抑制剂已有十几种制剂，国外已有报道其可治疗顽固性EMs，但可行性仍需进一步研究。

5.2手术治疗对于明确伴有生殖道畸形者应采用手术治疗方式矫正畸形，解除梗阻，部分患者去除病因后，EMs病灶可以完全消失。对于非生殖道畸形的患者，手术目的是去除病灶、分离粘连，恢复盆腔正常解剖结构、缓解疼痛和保护生育功能。目前手术治疗首选腹腔镜，但由于腔镜手术主要采用能量器械操作，对卵巢门及卵巢皮质部位的止血应尤为慎重，处理不当易造成卵巢远期损伤，出现卵巢功能衰竭或者早衰，影响生育能力，故而术中应尽最大可能保护卵巢功能［19］。国内外对于卵巢止血方法一直在进行探讨，常用止血方式有电凝和缝合。这两种方式各有优缺点，电凝简便易行，但直接损伤卵巢；缝合止血操作复杂，缝线不宜穿透卵巢皮质，贯穿缝合损伤卵泡，同时缝线外露也容易造成手术周围粘连，腔镜下精细操作有一定难度。卵巢保护关键在于术者能够不断地调整手术技巧，不拘泥于一种形式，贯穿微创理念，实际操作中尽可能减少出血，对于非活动性出血可以采用压迫止血方式，大多有效，对活动性出血点状电凝，对卵巢功能的影响与缝合相比没有差别［20］。

Gordts等［21］认为对种植病灶，4 cm以下的囊肿都可以在经阴道注水腹腔镜下进行治疗；某些EMs患者治疗后1～2年，需要进行二次探查手术时，也可采用这项技术。但该项技术已经问世10余年，在临床并未广泛普及，可能与手术视野有限、操作空间狭小、技术难度大、有肠管脏器损伤的风险有关。

6　青春期EMs早期诊断及治疗的临床意义

通常认为青春期女孩的慢性腹痛无需“过度治疗”，但大量的研究证实在慢性腹痛的患者中，腹腔镜检查可以发现约19％～73％的患者患有EMs，有些病灶可能表现不典型，如腹膜的损伤、透明病变、红色病变、水泡样改变等，甚至有些看上去正常的腹膜也可在显微镜下行病理诊断。诸多的回顾性研究证实，许多育龄期的EMs患者在青春期阶段也有症状，但因对疾病的认识和诊断方法的局限，待到有生育要求而发现患有不孕症时才确诊。Ventolini等［22］对28例青春期EMs患者进行8.6年的长期随访，发现诊断时疾病的期别与以后的生育力成反比。Unger等［23］为5例曾经接受腹腔镜手术诊断为EMs的患者进行二次探查手术，第一次手术诊断为EMsⅠ期，腹腔内的病灶均进行电灼处理，但手术后未接受抑制月经来潮的药物治疗，二次探查手术中发现患者腹膜种植病灶均有增加，其中1例还进展至新生的子宫腺肌瘤。Vicino等［24］研究发现16岁以上发生青春期EMs合并卵巢囊肿患者的远期不良风险增加。各项研究均提示医生在为患者制定诊疗计划时应当警惕疾病进展的可能性，患者在手术治疗后应适当追加药物治疗至生育期。

但是青春期EMs的药物治疗如何制定治疗方案和标准呢？由于发病时间处于青春期，患者初治时对生育尚没有要求，而疾病本身会不断进展，随着病程延长，生育能力下降。临床最常用的方法是对疾病进行分期，根据不同期别判定疾病的预后及转归。目前应用最普遍的是1985年美国生育学会（AFS）修订的EMs分期标准（r-AFS），但该标准具有一定的局限性：①评分有一定的主观性，不能完全反映事实；②潜在的观察错误；③对生育估计的局限；④难以反映病变的类型和时期；⑤不能准确描述疼痛这一重要症状。因此，临床亟待一个更加合理的分期系统来指导治疗。2010年美国学者Adamson等［25］提出一个全新的EMs评分系统，他们前瞻性收集579例EMs不孕患者的临床数据并采用复杂的统计学方法筛选出了最能预测妊娠率的指标，再将这些指标综合起来建立了EMs生育指数（endometriosis fertility index，EFI）分期系统。评价指标包括年龄、不孕时间、生育史、最低功能评分（less function score）。最低功能评分又包括三方面：输卵管、输卵管伞端及卵巢，其表示为手术处理后左侧与右侧最低得分之和，若一侧卵巢缺如，则为对侧得分2倍。EFI=病史因素总分+手术情况总分［26］。该预测系统已经有多个研究组使用进行回顾性分析、试验验证。尽管评分标准仍有许多不足，但与原r-AFS系统相比较，具有一定预测价值。但是青春期EMs疾病特点主要是腹痛及远期存在不孕的可能，青春期女性尚不能提供不孕年龄及生育状况，故EFI分期系统也不适用于青春期EMs对远期的生育能力的预测。因此根据青春期相关部分高危因素，提出EFI系统是否可以进行修改，分为两类？一类针对育龄妇女，一类针对青春期女性，病史因素中去除不孕年龄及生育史因素，改为初潮年龄和BMI，计算病史因素分值后，再结合手术情况计算总分，制定手术后的药物治疗方案及手术二次探查标准，指导治疗直至生育。这是否可行还需更多的大样本、前瞻性研究，完善评分系统。

总之，青春期EMs是一类不断进展的疾病，对年轻患者的最大危害就是疾病从青春期EMs进展到育龄妇女的EMs，伴有长期的慢性腹痛和远期的生育能力下降。如何阻止该病的进展和防止可能导致的不孕不育、进行早期诊断和合理治疗对于青春期EMs患者十分必要，每个临床医生应当提高对青春期EMs的认识，做到早诊断、早治疗、早获益，具有深远的临床意义。

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Research Progress in Adolescence Endometriosis

LI Jie，GUAN Zheng.
Department of Obstetrics and Gynecology，Chinese PLA General Hospital，Beijing 100853，China

2014-09-10）

［本文编辑王昕］

100853北京，中国人民解放军总医院妇产科

△审校者