对乙酰氨基酚引起的肝衰竭

郑册　卓蕴慧

·讲座·

对乙酰氨基酚引起的肝衰竭

郑册卓蕴慧

急性肝衰竭（ALF）为大多数肝病的严重结局，病因多样，其中对乙酰氨基酚是重要的致病原因。对乙酰氨基酚是大多数非处方感冒药的主要成分，患者容易自行加大用药剂量、或多个同成分药物重叠使用，或长期过量服用。在欧美国家，对乙酰氨基酚是导致急性肝衰竭的首要原因，在我国，对乙酰氨基酚引起的肝衰竭也是仅次于乙型肝炎病毒的重要因素。急性肝衰竭是肝细胞大量死亡，其特点是发病突然，死亡率高，目前缺乏有效的治疗手段，往往依赖于肝移植，但又受到肝源缺乏，费用高昂等因素的限制。因此加强流行病学调查、探索发病机制、治疗新措施具有重要的临床意义。

一、病因和流行病学

（一）病因病机

对乙酰氨基酚（acetaminophen，APAP），又名扑热息痛，属于解热镇痛药，是大多数常用的缓解感冒症状药的主要成分。由于其属于家用常备的非处方药，很容易因同类药物重复使用导致剂量叠加或者单种药物长期服用，导致体内对乙酰氨基酚积累过量，而造成肝组织损害（肝中心小叶坏死），严重者发展为肝衰竭危及生命［1］。

（二）流行病学

在临床中，对乙酰氨基酚引起的肝衰竭，是所有急性肝衰竭的重要原因，在欧美国家，药物是引起急性、亚急性肝衰竭的主要原因，其中对乙酰氨基酚最主要；在我国引起肝衰竭的首要病因是肝炎病毒（主要是乙型肝炎病毒），其次是药物及肝毒性物质，其中对乙酰氨基酚是主要药物［2］。

急性肝衰竭（ALF）为大多数肝病的严重结局，虽然临床不多见，但是缺乏有效的治疗措施，死亡率高。我国肝衰竭的主要病因，也是我国最常见的肝脏疾病死亡原因，是乙型肝炎病毒（HBV）感染，以慢加急性肝衰竭为主，其次是药物及肝毒性物质。随着乙型肝炎抗病毒治疗的普及，HBV相关急性肝衰竭在减少，急性肝衰竭和亚急性肝衰竭呈下降趋势；慢加急性肝衰竭和慢性肝衰竭呈上升趋势［2］。另外据统计，在美国，急性肝衰竭的自然存活率约45％，肝移植的存活率25％，不移植而死亡的30％；儿童的死亡率稍低，自然恢复（56％）和移植（31％）［3］。

二、中毒机制

（一）代谢饱和

对乙酰氨基酚胃肠道吸收迅速，口服治疗量后30～120 min血药浓度就达到高峰值。在治疗剂量时，大部分对乙酰胺基酚，约90％在UDP一葡萄糖醛酸转移酶和磺基转移酶的催化下，在肝脏内与葡萄糖醛酸和硫酸物结合，由肾脏代谢形成无毒的代谢产物从尿液中排出，约5％未参与代谢的APAP则以原形从尿液中排出；余下的仅2％～4％则被肝细胞内质网中的细胞色素P450酶系统（主要是CYPl A2和CYP2E）代谢，在NADPH存在下，APAP可转化为肝毒性中间产物N一乙酰一对一苯醌亚胺NAPQI，与谷胱甘肽结合。当谷胱甘肽消尽后，未结合的代谢毒物与肝脏中的酶系统和非酶系统蛋白结合，形成毒性产物，导致肝细胞中毒损伤或坏死。［1］

（二）细胞凋亡

肝衰竭的细胞凋亡途径是通过高度管制的介导序列步骤-Caspases的激活-而完成的。Caspases是一组天门冬氨酸特异的半胱氨酸蛋白酶（Cysteine proteases），这一酶家族的重要共同点是能特异性断开天冬氨酸残基后的肽键。在凋亡信号的作用下，Caspases发生逐级水解活化，最后裂解细胞的结构蛋白和功能蛋白，使细胞分解，从而引起凋亡［4］。caspase-8是最上游的caspase细胞凋亡信号级联，它可以被Fas受体复合物（DISC，Fas诱导的急性肝衰竭的关键诱导物）的死亡结构域直接激活。caspase-8可以直接激活中心效应酶caspase-3，或者，caspase-3也可以被线粒体途径的caspase-9激活，其中，caspase-8是裂解BH3相互作用死亡结构域的激动剂［5］。因此，caspase-3在内外细胞凋亡级联反应中起到关键作用，是一个关键的下游效应蛋白酶，被认为是减少肝损伤的目标蛋白［］。

（三）免疫机制

生理状态下，肝脏的固有免疫细胞是肝脏的保护系统，可以吞噬或直接杀伤外源性致病物，使内环境保持稳态；在急性肝衰竭时，机械屏障、微生物屏障和免疫屏障均有破坏，免疫细胞会直接攻击病毒感染或受损的肝细胞，或分泌炎症因子，造成继发性炎症或损伤。NK细胞会引起趋化因子（如趋化因子受体CxCR3及其配体CxCL10）的过度释放，导致炎症反应扩大，加剧肝细胞的损伤。急性肝衰竭（ALF）病例中，约有60％发生全身炎症相关联反应综合征（SIRS）［7］，死亡率明显增高，SIRS的激发与Toll样受体4（TLR4）的表达和功能上调高度相关。Toll样受体4（TLR4）是肝脏巨噬细胞枯否氏细胞（KC，Kupffer cells）上一个跨膜蛋白，在肝细胞损伤的先天免疫应答中起关键作用，被认为与内毒素（脂多糖；LPS）、LPS-CD14复合体、巨噬细胞活化介导和促炎细胞因子的释放有关［8，9］，并且可以识别病原体相关分子模式（PAMP）和损害相关分子模式（DAMPS）［10］。另外，肝脏受到免疫损伤时，容易形成内毒素血症，从而激活肝脏内外单核一巨噬细胞系统，释放多种促炎细胞因子，加重肝脏损害。在急性肝衰竭时，短时间透明质酸内显著升高［11］，导致多种促炎细胞因子分泌，如白介素1b（IL-1β），白细胞介素6（IL-6），肿瘤坏死因子（TNF）-α［12］。这些相同的促炎细胞因子已被证实参与急性肝衰竭的发生［13，14］。有些药物分子作为半抗原与体内蛋白结合成为全抗原，也会引起免疫反应，如肠内Slg A、固有层浆细胞胞浆内Ig A和肠上皮细胞浆分泌小体（SC）在急性肝衰竭时明显下降［15］。

（四）基因表达

在肝衰竭的机理中，基因的表达和激活也被证实是重要的因素，比如，Wilson病的ATP7B基因表达异常，与肝衰竭的发生高度相关［15］。相关的研究数据和结果还比较缺乏，有待更深入的研究。

三、治疗手段

肝衰竭目前还缺乏疗效确切的治疗手段，主要依靠肝移植、人工肝、对症治疗、以及中医药治疗。

（一）综合治疗

1.一般治疗：包括卧床休息、病情检测、肠道营养、纠正低蛋白血症、血气检测、消毒隔离等。

2.病因治疗：停用对乙酰氨基酚成分药物，避免使用对乙酰氨基酚药物，及早应用N-乙酰半胱氨酸治疗，APAP在4 h之内，在给予NAC之前应先口服活性肽（I）。摄人大量APAP的患者，血清药物浓度或转氨酶升高提示即将或已经发生了肝损伤，应立即给予N-乙酰半胱氨酸（NAC）。怀疑APAP中毒的急性肝衰竭患者也可应用NAC。对于非APAP引起的急性肝衰竭患者，应用NAC亦可改善结局。另外，检查基础肝脏疾病，如病毒性肝炎、自身免疫性肝炎等，根据情况应用抗病毒、激素等治疗。

（二）肝移植

肝移植是目前重症肝衰竭唯一根治的手段，肝移植是治疗中晚期肝衰竭最有效的挽救性治疗手段。但是由于多种因素限制了其大范围的应用，发作急性，时间不允许；肝脏来源缺乏；价格昂贵；抗排异维持治疗等。

（三）人工肝

人工肝支持是基于肝细胞的强大再生能力，通过一个体外的机械、理化和生物装置，清除各种有害物质，补充必需物质。治疗的目的是稳定患者内环境，帮助患者清除毒素，促进肝细胞再生和功能恢复，为肝细胞再生及肝功能恢复创造条件，或为肝移植赢得时间。人工肝支持目前可分为3类，即非生物型、生物型和混合型人工肝3种，根据临床不同情况选用［16］。

（四）中医药

中医药对急性肝衰竭的治疗虽然没有得到广泛的公认，但是一些临床经验对控制病情、较少并发症以及降低死亡率都有一定的效果。比如用大黄成分的方剂灌肠等。

（五）并发症治疗

根据不同情况，对症治疗。（1）脑水肿；（2）肝性脑病；（3）合并细菌或真菌感染；（4）低钠血症及顽固性腹水；（5）急性肾损伤及肝肾综合征；（6）出血；（7）肝肺综合征。

四、讨论

对乙酰氨基酚是解热镇痛类感冒药的主要成分，属于家用常备非处方药，患者容易自行决定同时服用多种药物，或加大剂量，或长期服用，导致多种同类药剂量叠加，或者单种药服用过量或积累引起急性药物性肝衰竭。因此，临床中应该增加对含对乙酰氨基酚药物的重视程度，加大对患者的宣传告知。如避免含对乙酰氨基酚的药物同时服用；服药期间应避免饮用含酒精的饮料；有肝病基础或肝、肾功能不全者慎用；3岁以下儿童及新生儿因肝、肾功能发育不全，应避免使用。对乙酰氨基酚中毒引起的急性肝衰竭目前尚缺乏有效治疗途径，因此，加强对乙酰氨基酚中毒机理和治疗手段的研究具有重要的临床意义；一方面，在原来研究的基础上更深入的研究，另一方面，应该积极拓展新领域和新方法的研究。动物试验中，对乙酰氨基酚造模方法具有简便、经济的特点，又是临床中毒的同一个药，接近临床中毒机理，造模应用较多。但是对乙酰氨基酚模型还存在多种因素限制，如种别差异、用药途径、用药浓度以及溶解度低等因素。另外，中毒机理也有待进一步的深入研究，特别是近年从细胞凋亡和免疫方面的研究较多，如Caspase、toll受体等。急性肝衰竭由于发病迅速，死亡率高，应该掌握指证、把握时机，迅速采取措施，制定治疗方案。除了基础的综合治疗、对症治疗外，要及时制定肝移植或人工肝治疗方案，此外，还要拓展治疗手段，包括中医药、非药物等治疗手段。

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2中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组.肝衰竭诊治指南（2012年版）.中华临床感染病杂志，2012，5：321-321.

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15陈智.肝衰竭发生与发展过程中的免疫机制研究进展.中华肝脏病杂志，2012，20：733-736.

16段学章，辛绍杰.人工肝在肝衰竭治疗中的应用.中华肝脏病杂志，2012，20：411-413.

2015-04-23）

（本文编辑：冯珉）

国家“十二五”科技重大课题专项课题“慢加急性肝衰竭中西医结合治疗方案优化研究”（2012ZX10005-005）

201203 上海中医药大学附属曙光医院肝炎科

卓蕴慧，Email：huihuiz1688@hotmail.com