亚临床甲状腺功能异常与骨质疏松

尹飞 李菲 李志红

亚临床甲状腺功能异常与骨质疏松

尹飞 李菲 李志红

亚临床甲状腺功能异常（STD）和骨质疏松是常见的内分泌疾病，主要发生在女性和老年人群中。甲状腺激素和促甲状腺激素可直接或间接影响骨代谢，导致骨密度发生变化。而STD患者体内这两种激素水平异常，提示STD和骨质疏松之间存在一定的联系。此外，外源性甲状腺激素替代治疗亦可影响骨代谢，导致骨密度下降和骨质疏松。因此，明确STD和骨质疏松之间的联系并采取适当干预措施对于预防STD患者发生骨质疏松有重要意义。

亚临床甲状腺功能减退症；亚临床甲状腺功能亢进症；促甲状腺激素；骨质疏松

亚临床甲状腺功能异常是指只有血清促甲状腺激素（TSH）过低或过高，而游离T3和游离T4水平正常，包括亚临床甲状腺功能亢进症（甲亢）和亚临床甲状腺减退症（甲减）。研究表明亚临床甲状腺功能异常与血脂水平、动脉粥样硬化和心脏功能有关，还与骨质疏松有一定关系。本文将主要对亚临床甲状腺功能异常与骨质疏松的关系进行简单综述。

1 甲状腺功能与骨代谢

甲状腺激素和TSH主要通过直接或间接地影响成骨细胞和破骨细胞来影响骨密度。甲状腺激素包括T4、T3和r-T3，其中T3生物活性最强。甲状腺激素受体 α1、α2、β1在成骨细胞和软骨细胞中均有表达，但在破骨细胞中是否表达，目前报道尚不统一。另有文献称，T3对破骨细胞的作用需要在白细胞介素-6（IL-6）的介导下才能完成。T3主要通过直接与成骨细胞核受体结合发挥细胞效应，增强骨形成。此外，T3还可通过生长激素和胰岛素样生长因子-1间接调控骨骼生长。另外，甲状腺激素还与甲状旁腺素、1，25(OH)2D3共同调控骨代谢。

传统意义上认为TSH对骨代谢的影响是通过调节T3、T4间接实现的，但已有实验证明破骨细胞和成骨细胞均可表达TSH受体，且有研究报道在卵巢去势的大鼠体内应用重组TSH具有抑制骨吸收的作用[1]。另外一项体外研究发现，TSH通过结合成骨细胞和破骨细胞表面的TSH受体，抑制成骨细胞的分化和Ⅰ型胶原的产生，并抑制破骨细胞的生成，直接对骨转换发挥负性调节作用；TSH还可以抑制破骨细胞骨吸收陷窝，促进其凋亡[2]。

2 亚临床甲亢与骨质疏松

甲亢能够引起骨密度下降和骨质疏松，但亚临床甲亢是否会引起类似变化仍存在争议[3]。既往研究报道并未发现亚临床甲亢患者骨折风险升高，但近年来，有关亚临床甲亢影响骨密度的文献越来越多。Bauer等[4]对65岁以上女性进行4年随访观察发现，与甲状腺功能正常者相比，亚临床甲亢患者的骨折发生率有所升高，当TSH＜0.1U/L时，椎骨骨折的发生率增加4倍，髋骨骨折的发生率增加3倍。Lee等[5]同样对65岁以上人群随访13年，发现亚临床甲亢女性患者骨折风险与甲状腺功能正常者相比无明显差异，而男性患者发生髋骨骨折风险比甲状腺功能正常者增加4.9倍。2014年同时发表在JCEM上的两篇文章又将此问题激化。Garin等[6]对心血管健康研究中的4 936名65岁及以上美国人进行长达12年随访，发现无论在男性还是女性中，亚临床甲亢对腰椎、全髋及股骨颈的骨密度均无明显影响。而Leader等[7]的报道明确指出，在甲状腺功能正常的老年女性人群中（≥65岁），TSH处于正常低值时会增加该类人群髋骨骨折的风险，但在男性中无此种联系。综上所述，更应该关心亚临床甲亢对老年女性的骨密度和骨折风险的影响。

目前关于亚临床甲亢引起骨质疏松的机制尚不清楚，可能与以下因素有关。（1）骨转换增加:虽然亚临床甲亢患者游离T3、游离T4处于正常范围，但仍高于甲状腺功能正常者，尤其是游离T4。甲状腺激素水平升高可同时激活成骨细胞和破骨细胞，缩短骨重建周期，直接导致骨转换加速，但破骨细胞活性占主导，结果导致骨量丢失。（2）TSH降低：前已叙及，TSH对骨形成和骨吸收均有抑制作用，亚临床甲亢患者骨质疏松可能与TSH水平受抑制有关。也有一些动物实验和人群中的研究不支持此观点，认为再低的TSH水平对骨代谢也无明显不良影响[8]。（3）负钙平衡：亚临床甲亢患者处于高代谢状态，各类物质代谢分解均大于合成，亦使钙、磷、镁等元素处于负平衡状态。尿钙排泄和粪便钙排出均增加，同时肠内钙吸收减少，共同导致机体钙的负平衡。机体为维持正常血钙水平，动员骨钙入血，加快骨吸收过程。（4）体重下降：既往流行病学研究显示,升高的体重与骨量的增加相关，且减重后可引起不同程度的骨量丢失。亚临床甲亢患者由于基础代谢率升高，常伴有明显的体重下降。持续性的体重减轻存在骨骼畸形的风险,尤其是负重部位的骨量丢失[9]。

3 亚临床甲减与骨质疏松

关于亚临床甲减患者的TSH水平对骨密度的影响，国内、外的研究报道尚不一致。国内研究发现，与同年龄健康组相比，老年亚临床甲减患者的骨密度降低，提示有不同程度的骨质疏松改变和骨折倾向[10]。国外也有研究表明，老年男性亚临床甲减患者髋部骨折风险较同年龄健康者有所增加[5]。另外，先天性甲减患儿骨生长变慢甚至停滞，但若能及时发现并予以甲状腺激素替代治疗能够有效改善骨生长并提高骨密度[11]。但最近一项研究证实，与甲状腺功能正常者相比，无论是老年男性还是老年女性，亚临床甲减并未引起髋部骨折的发生率增加，也没有引起腰椎、髋部、股骨颈处骨密度下降[6]。这与González-Rodríguez等[12]的研究结果基本一致。一项来自挪威的研究表明，在40岁以上的女性人群中，当TSH＜0.5U/L或＞3.5U/L时，髋骨骨折风险轻微升高，而当TSH＞4.0U/L且甲状腺过氧化物酶抗体阴性时，髋骨骨折风险明显升高[13]。Noh等[14]研究756名甲状腺功能正常的韩国女性的腰椎骨密度，发现正常范围内的TSH与腰椎骨密度呈正相关，提示低浓度的TSH可能是非肥胖老年女性发生腰椎骨质疏松的危险因素。

亚临床甲减引起骨质疏松的可能机制包括：（1）亚临床甲减患者体内甲状腺激素水平相对下降，对成骨细胞及破骨细胞的刺激作用均减弱，骨转换周期延长，骨转化减慢。有文献报道甲减患者功能性成骨细胞数目减少，破骨细胞活性也降低，骨吸收速度减慢，引起低转化型骨质疏松。（2）甲状腺激素的相对缺乏减弱其对生长激素的刺激和允许作用，使生长激素的分泌量和作用效果均下降；此外，血浆中胰岛素样生长因子-1的浓度和活性减低。（3）亚临床甲减通常会引起脂代谢异常，诸如总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白-胆固醇、极低密度脂蛋白水平升高，高密度脂蛋白-胆固醇水平下降，而血脂紊乱是动脉粥样硬化的独立危险因素，可促进血管钙化。近年一些研究证明骨质疏松与血管钙化之间存在联系，骨密度低下者，发生心血管事件的风险增加，而心血管疾病患者骨折风险亦增加[15-16]。随着研究的深入，甚至有人提出了骨-血管轴的概念，即脉管系统营养支持骨骼肌肉系统发挥功能，而骨源性细胞的种类及其内分泌、旁分泌产生的信号影响血管健康[17]。亚临床甲减可能通过影响血管钙化间接促进骨质疏松的发生。

4 亚临床甲状腺功能异常的治疗与骨质疏松

亚临床甲亢虽然不是严重的疾病，但持续存在会增加心律失常和骨质疏松的发生风险，理论上应及时治疗。但在缺乏大规模的随机临床对照试验之前，不主张单纯为了防止骨密度下降而采取预防性治疗[6]。这个观点看起来有些偏激，因为有研究表明将亚临床甲亢患者的TSH维持在正常范围内能够减缓或逆转骨量丢失。根据2012年美国甲状腺协会指南，对于亚临床甲亢患者，若TSH＜0.1 U/L，且符合以下任意一种条件：年龄≥65岁，或是未服用雌激素或二膦酸盐治疗的绝经后女性，或患有骨质疏松或心脏疾病或具有心血管危险因素，或有甲亢症状，均建议进行亚临床甲亢治疗。而当TSH≥0.1 U/L时，若年龄≥65岁且患有心脏疾病或有甲亢症状者，亦应接受亚临床甲亢治疗[18]。尽管目前没有大量临床证据支持亚临床甲亢治疗能够减少骨量丢失，但最近一项大规模队列研究表明亚临床甲亢患者发生心血管事件的全因死亡率和主因死亡率均增加[19]。治疗亚临床甲亢可在心血管方面明显获益，目前的共识是对于TSH＜0.1U/L的老年人主张积极治疗。

目前对于亚临床甲减的治疗主要是补充外源性甲状腺激素，降低血清TSH浓度，阻止其发展为临床甲减。Karimifar等[20]发现亚临床甲减女性患者服用甲状腺激素后，不仅血清TSH降低，腰椎骨密度也比对照组下降，说明外源性甲状腺激素能够引起骨量丢失。Van Rijn等[21]证实，血清游离T4升高即使TSH在正常范围，仍可引起围绝经期女性腰椎骨密度下降。这与较早的研究结果一致[22]。现普遍认为外源性甲状腺激素能够引起骨量丢失，骨密度下降，促进骨质疏松的发生，所以应严格掌握治疗亚临床甲减的临床指征。美国甲状腺协会2012年《成人甲减诊治指南》中建议，对于非妊娠患者，当TSH≥10 U/L时，需给予左旋T4治疗，对于2.5～10U/L之间的患者却没有明确规定；对于妊娠患者，当TSH在2.5～5.0 U/L时，孕20周之前的流产率和孕20周之后的死产率明显增加，应酌情给予治疗[23]。值得注意的是，血清TSH水平随着年龄增长倾向于升高，使得老年亚临床甲减发病率被高估。对于70岁以上人群，如果甲状腺自身抗体阴性，即使TSH在6.0U/L甚至7.0 U/L以上，也不能诊断为甲减。因此，是否开始对亚临床甲减进行治疗并不单纯依靠TSH，而是应该全面评估治疗的利、弊以免造成心脏负担。

综上所述，亚临床甲状腺功能异常是临床中的常见病和多发病，能够影响骨代谢，导致骨密度下降，促进骨质疏松的发生，增加骨折风险，尤其是老年女性。因此，应该重视对此类人群的骨密度检查。而关于亚临床甲状腺功能异常的治疗，不能单纯依靠血清TSH水平，应该全面评估个体状况，平衡治疗利弊。对于老年人或绝经后女性，不管甲状腺功能正常与否，都应该避免以下容易造成骨量丢失的生活习惯，如吸烟、饮酒、缺乏钙和维生素D、久坐等。

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Subclinical thyroid dysfunction and osteoporosis

Yin Fei，Li Fei，Li Zhihong.Department of Endocrinology，Baoding NO.1 Central Hospital，Baoding 071000，China

Li Zhihong，Email：lizhihonglfz@126.com

Both subclinical thyroid dysfunction（STD）and osteoporosis are common endocrine diseases which affect female and the elderly population mainly.Thyroid hormone and thyroid-stimulating hormone（TSH）can affectbonemetabolism directly or indirectly，leading to changes in bonemineral density.Both thyroid hormone and thyroid-stimulating hormone are abnormd in STD patients which suggests an association between STD and osteoporosis.In addition，thyroid hormone replacement therapymay also affect bone metabolism，resulting in a reduction of bone mineral density and osteoporosis.Therefore，uncovering the relationship between STD and osteoporosisand takingappropriate intervention to improve the livingquality ofpatientswith STD areofgreatimportance.

Subclinical hypothyroidism；Subclinical hyperthyroidism；Thyroid-stimulating hormone；Osteoporosis

（Int JEndocrinolMetab，2015，35：258-260）

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2015.04.012

河北省自然科学基金资助项目（13967705D）

071000 河北省保定市第一中心医院内分泌科

李志红，Email：lizhihonglfz@126.com

2015-01-21）