泽兰药理作用研究进展※

2015-03-20彭海燕

河北中医 2015年3期

张静彭海燕

(南京中医药大学2012级硕士研究生，江苏南京 210029)

中药泽兰系唇形科多年生草本植物地瓜儿苗的干燥地上部分，又名虎兰、地瓜儿苗、红梗草等。始载于《神农本草经》，被列为中品。《本草纲目》云:“泽兰，气香而温，味辛而散，阴中之阳，足太阴、厥阴经药也。”是临床上常用的活血化瘀类中药，广泛分布于东北、华北、华东、中南、西南及陕西、甘肃等地，具有活血调经、祛瘀消痈、利水消肿之功效。《药性论》云其“治通身面目大肿”，李时珍谓“泽兰走血分，故能治水肿，除痈毒，破瘀血，消癥瘕，而为妇人要药”，《本经逢原》亦云:“泽兰入足太阴、厥阴血分……破宿血，消癥瘕，除水肿、身面四肢浮肿。”泽兰化学成分复杂，主要有黄酮类、三萜酸类、甲醇、挥发油等，决定了其药理作用的多样性，现将近年来其药理作用的研究概况综述如下。

1 化学成分研究

泽兰中含有多种化学成分，主要有黄酮类、挥发油、氨基酸、葡萄糖苷、酚类、半乳糖、果糖等［1－2］。目前，已知从泽兰中成功分离出的成分有:白桦酸、木犀草素7－O－β－D－葡萄糖苷、木犀草素7－O－β－D－葡萄糖醛酸甲酯、邻苯二甲酸二丁酯、桦木酸、熊果酸、齐墩果酸、2α－羟基熊果酸、胡萝卜苷、原儿茶醛、原儿茶酸、咖啡酸、迷迭香酸等。其中，齐墩果酸－28－O－β－D－葡萄糖酯、芹菜苷、木犀草素7－O－β－D－吡喃葡萄糖醛酸丁酯、硬脂酸、β－谷甾醇、乙酰熊果酸、胆甾酸等化合物为首次从该植物中分离得到［3－4］。黄酮类化学成分是泽兰属植物的特征性成分，袁经权等［5］从泽兰属植物中分离鉴定了84个黄酮类化合物，其中有48个黄酮醇，17个黄酮，17个二氢黄酮及2个查耳酮。这些黄酮类成分具有抗肿瘤、杀虫、抗菌及抗病毒等作用，但其作用机制有待进一步深入研究，以期开发新药。张兰胜等［6］用气相色谱－质谱法对紫茎泽兰中提取的挥发油进行分析，共鉴定了31个化学成分，占挥发油总量的76.89%，主要为四(1－甲基亚乙基)－环丁烷、丁酸香叶酯、乙酸龙脑酯、3，5，6，7，8，8a－六氢－4，8a－二甲基－6－(1－甲基乙烯基)－2(1H)萘酮及氧化石竹烯。这些物质中很多成分具有芬芳气味，对人体可产生刺激或镇静作用，为其在临床中的应用提供了依据。杨婕等［7］将紫茎泽兰的石油醚部分进行化学成分研究，从中分离并鉴定了6个化合物，其中除豆甾醇外，豆甾醇乙酸酯、达玛烷－20，24－双烯－3－乙酸酯、表木栓醇、17－三十三酮及25－四十九酮均为首次分离得到，以期为其今后能综合利用提供依据。

2 药理作用研究

2.1 保护胃黏膜胃溃疡是消化系统常见疾病，其发生与胃黏膜防御因子［主要指超氧化物歧化酶(SOD)、表皮生长因子、前列腺素、一氧化氮(NO)等］及减弱胃溃疡的攻击因子［主要指胃液、丙二醛(MDA)、胃蛋白酶等］有关。刘永生等［8］观察泽兰甲醇提取物对冰乙酸型胃溃疡大鼠模型的影响。结果:泽兰甲醇提取物可以显著提高SOD活性，减少MDA生成，提高保护因子NO的含量，提示泽兰甲醇提取物抗胃黏膜损伤，可能与抗氧化、抑制脂质过氧化、促进NO合成等机制有关，为进一步研究泽兰保护胃黏膜的有效部位打下了基础。贲亮等［9］观察泽兰甲醇提取物对无水乙醇所致小鼠胃溃疡的保护作用。结果:与无水乙醇模型组比较，高、中剂量组泽兰提取物均能明显降低小鼠溃疡指数(P＜0.05)，溃疡抑制率分别为72.0%、57.4%，且均能明显升高胃组织SOD活性(P＜0.05)，降低MDA含量(P＜0.05)。可见传统中医中药在增强胃黏膜防御力、提高胃溃疡愈合质量、减少复发等方面逐渐发挥出了优势［10］。

2.2 保护肝功能药理研究显示，泽兰诸多成分如黄酮类、三萜酸类等具有保肝、护肝、抗急性肝衰竭的作用［11］，这就为泽兰治疗肝病提供了理论依据。杨甫昭等［12］用四氯化碳皮下注射造成小鼠肝纤维化模型，以秋水仙碱为阳性对照组，通过测定泽兰水提取物给药8周后小鼠转氨酶、总蛋白、白蛋白含量，并观察肝脏病理变化。结果:泽兰水提取物可使模型小鼠血清天冬氨酸氨基转移酶显著降低，病理检测也证明肝细胞变性、坏死及肝纤维化均明显减轻。谢人明等［13］为证实中药泽兰抗肝硬化的确切疗效，采用四氯化碳致大鼠、小鼠肝硬化模型进行实验。结果:泽兰有抑制四氯化碳中毒大鼠、小鼠肝脏胶原纤维增生、降低丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶及提高血清总蛋白、白蛋白含量的作用。

2.3 抗血栓形成血栓的形成，首先是血小板聚集形成血小板血栓，随后启动凝血机制，在各种凝血因子的参与下，形成纤维蛋白，最终导致血栓形成。有研究者对泽兰的4种提取部分(乙醇提取部分、水提取部分、乙醇提取物水溶性部分、L.F04)进行初步筛选，确定其有效部分为L.F04(用CH2Cl2－H2O分配后的中间层)［14］。石宏志等［15］利用高分子右旋糖酐静脉推注造成大鼠血瘀证模型，观察泽兰有效部分L.F04对二磷酸腺苷(ADP)诱导的大鼠体内血小板聚集以及体内动静脉旁路血栓、体外旋转环内血栓形成的影响。结果:泽兰L.F04各剂量给药对血瘀证大鼠ADP诱导的血小板聚集皆有显著的抑制作用，且呈剂量依赖关系;L.F04高、低剂量对实验性动静脉旁路血栓形成均有明显抑制作用，抑制率分别为27.41%和27.14%(P＜0.05);此外，L.F04大、小剂量均可明显改善红细胞变形性，抑制红细胞聚集(P＜0.05);对红细胞膜流动性有增加的趋势，但未呈现出量效关系。以上实验结果均为确定L.F04为泽兰活血化瘀作用的主要有效部分提供了进一步的证据［16］。周迎春等［17］通过观察体外血栓长度、湿质量及干质量的变化，测定活化部分凝血酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)及血浆纤维蛋白原含量(FIB)来判断泽兰有效成分对急性血瘀模型大鼠凝血功能的影响。结果:泽兰中、高剂量组血栓长度明显缩短，湿质量及干质量明显减轻(P＜0.05);且中、高剂量组APTT、TT和PT明显延长，FIB显著降低(P＜0.05)。说明泽兰发挥调节凝血功能的作用主要是通过影响内源性和外源性凝血因子。

2.4 抗动脉粥样硬化有研究显示，泽兰具有抑制多种细胞增殖的作用，包括SPC－A－1人肺腺癌细胞［18］、人肝癌细胞及人急性早幼粒白血病细胞［19］等。血管平滑肌细胞(VSMC)异常增殖在动脉粥样硬化病变发生的过程中起关键作用。若能有效抑制VSMC增殖以阻断动脉粥样硬化的进程则有重要的临床意义。聂波等［20］利用体外细胞实验，通过人碱性成纤维生长因子及人表皮生长因子刺激细胞增殖，随机分为空白组、不同浓度泽兰水提物(LLST)组 (320、640、1 280、2 560、5 120 μg/mL)及不同浓度泽兰醇洗脱物(LLCX)组(40、80、160、320、640 μg/mL)，采用四甲基偶氮唑盐微量酶反应比色法(MTT法)和流式细胞术分别测定细胞光密度(OD)值、G0/G1期、S期、G2/M期及凋亡期细胞百分比，观察泽兰不同浓度药液对体外培养的人冠状动脉平滑肌细胞(HCASMC)增殖和周期的影响。MTT结果:泽兰LLST及LLCX 10个剂量组与空白组比较差异均有统计学意义(P＜0.05)，显示了良好的抑制细胞增殖的作用;细胞周期结果:泽兰 LLST 320、640、1 280 μg/mL 浓度组及泽兰 LLCX 40、80、160 μg/mL 浓度组的G0/G1期细胞百分比较空白组增高(P＜0.05)，S期细胞百分比较空白组降低(P＜0.05)。实验结论:中药泽兰抑制HCASMC增殖的最佳药物浓度分别为 LLST 1 240 μg/mL及LLCX 160 μg/mL。

2.5 改善肾功能项琼等［21］、李芳梅等［22］利用泽兰对单侧输尿管梗阻大鼠模型进行干预，观察梗阻侧肾组织结缔组织生长因子(CTGF)、肝细胞生长因子(HGF)及核转录因子(NF－κB)、血管内皮生长因子(VEGF)的表达情况。结果:泽兰能有效抑制CTGF及NF－κB的过度表达，促进 HGF及VEGF表达，从而改善肾间质纤维化，延缓慢性肾脏病的进展。曹赛霞等［23］观察泽兰对大鼠腺嘌呤慢性肾衰竭的影响，采用泽兰水煎液低、中、高剂量连续灌胃24 d，观察大鼠一般状态的改变。结果:低、中剂量的泽兰对大鼠慢性肾衰竭有改善作用，其机制与泽兰纠正肾衰竭时贫血、低钙血症、氮质血症、减少肿瘤坏死因子α(TNF－α)对肾脏的纤维化损害有关。

2.6 其他药理研究表明，泽兰挥发油中的聚伞花素有杀真菌及杀虫作用，其杀真菌活性能力较标准抗真菌抗生素制真菌素更强［24］。刘松鑫等［25］通过观测菌体电导率、菌体可溶性蛋白的表达及菌体核酸合成的变化，研究紫茎泽兰挥发油对金黄色葡萄球菌的抗菌活性。结果:紫茎泽兰挥发油具有显著的抗菌作用，其机制可能是增加金黄色葡萄球菌细胞膜的通透性、抑制其可溶性蛋白的表达及抑制菌体内核酸的合成。

3 评价及展望

综上所述，泽兰在保护胃黏膜、保肝护肝、改善肾功能、抗血栓形成、调节凝血功能及杀菌等方面均有一定的作用。近年来，虽然颇多研究已证实泽兰中含有三萜酸类、酚酸类、黄酮类、挥发油、氨基酸、脂肪酸、半乳糖等多种化学成分，但还不够深入，尤其是对其有效物质的研究还有待于进一步加强。而且其作用机制尚不十分清楚，缺乏大样本的临床对照试验研究。因此，我们亟需运用先进的科学技术，明确其有效成分，阐明其作用机制，为临床辨证论治提供充足的循证医学依据。

尽管目前对泽兰的研究有上述不足，但是中医学始终将泽兰用于月经不调、经闭、痛经、产后瘀血腹痛、跌打损伤及水肿、腹水等的治疗。我们认为泽兰药性温和，毒性低，具有广阔的开发前景。①有可能进一步开发成为抗肿瘤新药。恶性肿瘤患者90%以上存在血液高凝状态(即血栓前状态)［26］，易引起血栓栓塞性疾病，癌栓已成为目前癌症患者最常见的并发症和第二死亡原因［27］。因此，我们把抑制癌栓形成作为临床关键问题和治疗的切入点。而泽兰在抗凝、调节纤溶系统等方面有显著优势。此外，药理研究显示其化学成分如石竹素［24］、黄酮等有抗肿瘤、抗病毒等作用，临床实践也进一步证实了泽兰在治疗肝癌、肝硬化及癌性腹水等方面疗效甚佳。②有可能进一步开发成为心脑血管疾病新药。心脑血管病的发生与血管的流变性、血液的流动性、黏滞性、变形性及凝固性等密切相关，而泽兰从多途径、多环节起到改善血液流变学的作用［28］，尤其是其有效部分 L.F04的成功提取，对指导临床用药奠定了基础。

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