神经梅毒研究进展

吴凡 王千秋

神经梅毒研究进展

吴凡 王千秋

神经梅毒是梅毒螺旋体侵犯中枢神经系统引起的一种慢性感染性疾病，随着梅毒和HIV感染群体的扩大，神经梅毒受到科研人员和临床工作者的重视。近年来，研究表明，辅助性T细胞17和调节性T淋巴细胞可能在神经梅毒的发生发展中起重要作用。神经梅毒临床表现复杂多变且缺乏特征性，随着受重视的程度加大，越来越多的临床工作者分析神经梅毒的临床特点，为进一步研究神经梅毒的发病机制、临床诊断和治疗提供新的思路。

神经梅毒；苍白密螺旋体；中枢神经系统；流行病学；脊髓痨；诊断；治疗应用

梅毒是由梅毒螺旋体（Tp）感染引起的慢性性传播疾病，可引起心血管系统、骨骼系统、神经系统等多系统的损伤。随着抗生素的广泛应用，心血管梅毒等严重类型已少见，但神经梅毒由于发病隐匿、临床表现不典型等因素，在中国本病的报道日益增多，已严重危害国家公共卫生安全。因此，正确认识神经梅毒对提高医务工作者的诊疗水平和控制本病的流行具有重大意义。

1 流行病学

随着梅毒和人类免疫缺陷病毒（HIV）感染群体的扩大，神经梅毒的发病率逐年上升。荷兰一项流行病学调查结果显示，神经梅毒发病率为0.47/10万，每年新增病例数为60例，男女比为3∶1，男性发病高峰年龄为35～65岁，女性为≥75岁，15%患者合并HIV感染［1］。中国目前尚无神经梅毒的大型流行病学调查报告，但个案报道和数例病例分析报道日益增多。

HIV感染人群中神经梅毒的发病率为0.6%～16%［2］。Ghanem 等［3］指出 CD4+T 淋巴细胞计数 ＜350/mm3、快速血浆反应素环状卡片试验（RPR）滴度≥1∶128、男性、未接受高效抗逆转录病毒治疗是合并HIV感染的梅毒患者发展为神经梅毒的危险因素。中国台湾一项研究则显示，CD4+T淋巴细胞计数≤200/μl与神经梅毒治疗失败有关，而既往梅毒病史、是否存在机会性感染及是否接受高效抗逆转录病毒治疗与神经梅毒治疗效果无关［4］。因为存在失访率较高、缺乏长期随访、无统一评估的疗效标准、样本量偏小及未进行分层抽样等原因，现有研究结果仍无法准确回答合并HIV是否会改变梅毒临床表现、是否会增加神经梅毒的可能等问题［3］。

2 发病机制

感染后不久Tp就能出现在脑脊液（CSF）中，患者可无炎症反应而表现为自然清除状态。Marra等［5］利用猕猴研究机体清除Tp的机制，结果显示，接种2～8周后猕猴CSF中发现Tp，CSF中CD4+T淋巴细胞显著升高，同时在CSF中性粒细胞产生的肿瘤坏死因子γ增多，进而推测，局部Th1型免疫反应可能参与Tp的清除过程。Tantalo等［6］利用兔模型分析6个亚型Tp的神经侵袭能力，各组动物的性病研究实验室试验（VDRL）最大滴度、达到最大滴度的时间、CSF中细胞增多的程度和Tp出现的时间均不相同，证明存在亲神经组织的Tp亚型，并指出这些亚型对亲神经组织的特性可能与变异有关。多个地区Tp基因分型研究也显示各地区神经梅毒患者的优势亚型不同［7-8］。

作者单位：210042南京，中国医学科学院北京协和医学院皮肤病研究所

随着免疫学的发展，越来越多的研究证实，细胞免疫参与神经梅毒的发病。Wang等［9］发现，神经梅毒患者外周血中Th17细胞计数显著增高，55.3%患者CSF中发现白细胞介素17，且其水平与CSF中总蛋白的含量和VDRL滴度相关，推测Th17反应可能参与梅毒中枢神经系统的损害。Pastuszczak等［10］发现，无症状神经梅毒患者CSF中白细胞介素17A和干扰素γ显著高于非神经梅毒组，且其水平与CSF中细胞因子的增多程度相关，此研究结果表明，产生这两种细胞因子的Th细胞可能与神经梅毒的炎症反应有关。神经梅毒患者外周血中调节性T淋巴细胞计数较无神经梅毒的梅毒患者高，且RPR滴度与外周血调节性T淋巴细胞计数有关，CSF中CD4+T淋巴细胞增多但CD4+CD25high调节性T淋巴细胞比例降低，提示调节性T淋巴细胞可能在Tp持续存在和神经损伤中起重要作用［11］。

神经梅毒患者CSF中存在寡克隆IgG，且血清和CSF中的Tp抗体比值的降低与鞘内Tp抗体水平保持一致。Levchik等［12］通过分析梅毒患者血清和CSF的梅毒螺旋体血球凝集试验、荧光密螺旋体抗体吸附试验、VDRL和淋巴细胞计数之间的关系，指出CSF中的梅毒螺旋体特异性抗体是鞘内合成而非血源性来源，抗体的高滴度是因为中枢神经系统的炎症反应，并认为这些实验室指标能反应鞘内体液免疫的活性程度。

3 临床表现

神经梅毒可分为早期神经梅毒和晚期神经梅毒，前者包括无症状神经梅毒、脑脊膜梅毒和脑脊膜血管梅毒，后者包括麻痹性痴呆和脊髓痨。神经梅毒临床表现复杂多样且缺乏特征性，各型之间可能存在重叠，加之抗生素的不规范应用，使本病误诊率高达 73.3%［13］。

无症状神经梅毒无任何神经系统异常表现，仅为梅毒血清学试验阳性和CSF实验室检查异常，漏诊率极高。脑脊膜梅毒和脑脊膜血管梅毒均为Tp侵犯中枢神经系统间质组织引起的病变。脑脊膜梅毒常发生在感染后的第2年，表现为头痛、意识错乱、反胃、呕吐和颈僵硬，若伴发眼梅毒可出现视觉清晰度下降，颅神经病变时出现相应的体征。脑脊膜血管梅毒是Tp引起的脑或脊髓的急性局灶性损害，表现为短暂性脑缺血发作，患者出现偏瘫、偏身感觉障碍、中枢性面舌瘫，病理征阳性等体征，其表现与动脉粥样硬化血栓形成引起的短暂性脑缺血发作和脑卒中难以鉴别［14］。Liu 等［15］对 149 例神经梅毒患者进行分析，其中14.09%患者以缺血性脑卒中作为首发症状，18例为脑脊膜血管梅毒，且误诊率达80.95%。澳大利亚一项回顾性分析中4%短暂性脑缺血发作和脑卒中患者梅毒血清学试验阳性［16］。

麻痹性痴呆和脊髓痨是Tp侵犯脑实质引起的病变，被认为是神经梅毒的“第三”形式。麻痹性痴呆是一种进行性痴呆性疾病，早期表现为健忘和人格改变，经历记忆力和判断力等认知功能下降的过程后，最终发展为严重的痴呆。Zheng等［17］对116例麻痹性痴呆患者的临床特征进行分析，常见症状有行为异常和不同程度的痴呆，常见体征包括吮吸反射阳性、反射亢进和阿罗瞳孔，脑电图主要表现为δ波异常，影像学检查结果显示，单个或多个局灶性萎缩。脊髓痨是Tp侵犯脊神经后根和脊髓后索引起的萎缩性病变，主要表现为如步态不稳、平衡障碍踩棉花样感觉及双下肢、背部出现阵发性撕裂般疼痛等，瞳孔异常在本型中最常见，约半数患者可出现阿罗瞳孔［18］。

4 诊断

神经梅毒临床表现无特征性，目前尚无统一的诊断标准，需综合流行病学史、临床表现和实验室检查结果进行诊断。急性发作的头痛、呕吐和视乳头水肿需考虑脑脊膜梅毒的可能性，而缺血性脑卒中患者，特别是年轻患者，应考虑是否存在脑脊膜血管梅毒。廖非等［19］指出有以下表现者应怀疑麻痹性痴呆①50岁之前出现脑萎缩的影像，尤其排除血压、血脂、血糖异常后；②精神症状伴有不同程度的躯体症状，如行走不稳、大小便障碍者；③精神症状伴记忆力明显下降，尤其是近期记忆下降；④磁共振成像表现为脑萎缩、脑实质多发点片状异常信号，颞极、双侧额叶、侧脑室体部外侧和胼胝体，尤其是颞部信号异常者。而双下肢麻木、撕裂样疼痛、共济失调等则提示脊髓痨的可能。

临床高度怀疑神经梅毒时，需进行梅毒血清学和CSF检查。但因合并HIV感染、妊娠等原因，非特异性梅毒螺旋体试验可能出现前带现象，同时约25%患者血清VDRL试验呈阴性，使部分神经梅毒患者漏诊［20］。神经梅毒本身也是梅毒患者血清学试验出现前带现象的危险因素之一［21］。因此，CSF检查是诊断本病的关键之一，而在一些不具备实验室条件的地区，CSF的快速检查更为重要。

CSF的检查包括VDRL、RPR、荧光密螺旋体抗体吸附试验、梅毒螺旋体明胶颗粒凝集试验、梅毒螺旋体血球凝集试验、酶免疫测定、淋巴细胞计数及蛋白含量测定、梅毒特异性IgM和IgG指数、暗视野显微镜检查和兔接种试验等，但均不同时具备较好的敏感性和特异性。部分临床诊疗指南建议脑脊液梅毒螺旋体特异性抗体试验阴性可排除神经梅毒，但Harding等［22］文献复习结果显示，当临床高度怀疑神经梅毒时CSF的梅毒螺旋体特异性抗体试验阴性并不能完全排除神经梅毒。此外，合并HIV感染的神经梅毒诊断更加困难，但CSF中的趋化因子CXCL13是一种不依赖于CSF淋巴细胞计数和HIV标志物的分子，对诊断合并HIV感染的神经梅毒有一定价值［23］。

5 治疗与预后

神经梅毒推荐治疗方案［24］：水剂青霉素G 1 800万 ～2 400万U静脉滴注，连用10～14 d；必要时，继以苄星青霉素G 240万U，每周1次肌内注射，共3次。或普鲁卡因青霉素G，240万U/d，1次肌内注射，同时口服丙磺舒，每次0.5 g，每日4次，共10～14 d；必要时，继以苄星青霉素G240万U，每周1次肌内注射，共3次。替代方案：头孢曲松2 g，每日1次静脉给药，连续10～14 d。青霉素过敏者：多西环素100 mg，每日2次，连服30 d；或盐酸四环素500 mg，每日4次，连服30 d。值得注意的是，肝、肾功能不全的患者禁用。

神经梅毒足量规律治疗后需随访3年或更长，每6个月进行一次血清学检查和CSF检查，其中CSF细胞计数是判断疗效的敏感指标［24］。谭燕等［25］对41例正规祛梅治疗的神经梅毒患者随访3年，发现青霉素治疗的患者在1年内病情加重的概率高，但重复治疗后远期预后较好，患者CSF中蛋白含量与病情加重和预后有关，蛋白含量越高预后越差。

6 结语

近年来神经梅毒逐渐受到临床工作者和科研人员的重视，发病机制方面重点探索细胞免疫与其的关系，但自然免疫在本病中的作用研究甚少，尚需进一步深入。神经梅毒的流行病学特征有待完善，除建立合理的上报机制外，还应重视对患者的长期随访、制订统一有效的评估标准，进行大样本的分层抽样调查。神经梅毒模临床表现无特征性，是一种误诊率极高的疾病。临床工作者应提高警惕，一方面加强对本病的认识，另一方面详细询问病史、仔细体检。对可疑病例行腰穿进行CSF检查，对诊断明确的患者进行规范治疗、疗效评估和长期随访。

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Advances in neurosyphilis

Wu Fan,Wang Qianqiu.Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China

Neurosyphilis,a chronic infectious disease affecting the central nervous system,is caused byTreponema pallidum.With the increasing prevalence of syphilis and HIV infection,neurosyphilis has attracted increasing attention from scientific researchers and clinical workers.Recent researches have indicated that T helper type 17 cells and regulatory T cells may play important roles in the occurrence and development of neurosyphilis.Neurosyphilis has complicated and nonspecific clinical manifestations,and usually mimics many other diseases.More and more studies have been conducted to describe the clinical features of neurosyphilis.This review summarizes advances in neurosyphilis,which may offer new clues for further exploration into the pathogenesis,clinical diagnosis and treatment of neurosyphilis.

Neurosyphilis;Treponema pallidum;Central nervous system;Epidemiology;Tabes dorsalis;Diagnosis;Therapeutic uses

Wang Qianqiu,Email:doctorwqq@163.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.04.019

王千秋，Email:doctorwqq@163.com

本文主要缩写：Tp：梅毒螺旋体，HIV：人类免疫缺陷病毒，RPR：快速血浆反应素环状卡片试验，CSF：脑脊液，VDRL：性病研究实验室试验

2014-11-18）