健脾祛痰化瘀法防治动脉粥样硬化的临床研究进展

杨祎 司晓雪 邵楚茜 陈阳 赵丹玉 贾连群

动脉粥样硬化(atherosclorosis，AS) 是心肌梗死，缺血性中风和周围血管病等一系列疾病的潜在病因［1］，大量实验表明，AS 的基本病理过程与血脂代谢异常、慢性炎症、氧化应激和血管内皮功能紊乱密切相关。中医认为，脾虚失运所导致的膏脂转输障碍，基本等同于现代医学中的高脂血症［2］。由于现代人饮食失节以及工作强度大，许多患者先发展成脾虚，进而痰浊与瘀血相互搏结，故可将脾虚痰浊血瘀视为AS 的中医基本病机之一。古人强调，善治痰者，必须结合理脾等“治本”之法，以健脾渗湿化痰，杜绝生痰之源［3］。本文从AS 病理过程着重阐述了健脾祛痰化瘀法防治AS 的现代中医学研究进展。

笔者以健脾祛痰化瘀为关键词，搜索了中国知网、万方、维普等，明确提出此治法的临床试验较少。并且目前关于健脾祛痰化瘀法与祛痰化瘀法的区别仍不是十分明确，故决定以含有健脾中药(至少含有茯苓或白术中的一味) 的祛痰化瘀方剂，和明确提出此法的方剂为关键词进行检索。古代经方加味温胆汤、加味小陷胸汤、半夏白术天麻汤合丹参饮，以及中成药化痰活血方、丹篓片、化痰祛瘀解毒方、痰瘀同治方等，均含有如茯苓、白术、瓜蒌、半夏、丹参、川芎等中药，其中茯苓、白术以健脾化湿，瓜蒌、半夏以理气豁痰，丹参、川芎以活血化瘀，共奏健脾祛痰化瘀之效，以防治AS。

1 健脾祛瘀化痰法降血脂研究

大量流行病学研究早已证实血清总胆固醇(total cholesterol，TC) 升高，甘油三酯(triglyceride，TG)升高分别是冠心病的独立危险因素，高胆固醇血症［特别是高低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL) 血症］患者血清中LDL 的主要成分通常是小或致密的LDL 微粒，较易穿透动脉内膜，因而具有极强的致AS 作用［4］。高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL) 可参与TC 的逆向转运而发挥抗AS 的重要作用。

1.1 部分临床研究肯定其降脂作用

有研究表明［5］，丹篓片结合西医基础治疗可显著降低稳定性心绞痛患者TC，TG，LDL 水平，其结论提示:此类方剂有一定的降LDL、TC、TG 作用。彭彩亮［6］的研究中纳入80 例稳定劳力型心绞痛患者，A 组予芪蛭胶囊合西医基础治疗，B 组予丹篓片合西医基础治疗。一个月后，发现芪蛭胶囊与丹篓片均可降低血清LDL、TC、TG 水平，降脂效果相当(P＞0.01) 。

韩为民［7］的研究中纳入87 例2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM) 合并高脂血症的患者。治疗组给予健脾化痰活血中药，降糖药与降脂药(阿托伐他汀10 mg)，3 个月后，TC，TG，HDL，LDL 总体改善，症状改善临床疗效达95.56%，提示健脾化痰祛瘀中药合并二甲双胍与阿托伐他汀在改善症状和全面调脂方面(降TC、TG、LDL，升高HDL) 优于单纯西药。刘婷等［8］的临床随机对照实验(random controlled trial，RCT) 纳入90 名冠心病稳定性心绞痛合并高脂血症(痰瘀互结证) 患者，结果提示:半夏白术天麻汤和丹参饮可全面调脂，在降低TC、TG方面优于20 mg 阿托伐他汀(P ＜0.05) 。另有研究［9］纳入30 例冠心病合并血脂异常患者，结果示健脾化痰通脉方具有良好的全面调脂作用，效果与20 mg辛伐他汀接近，并且疗效稳定，随用药时间延长而疗效渐显。李知玉等［10］应用此法治疗慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪肝，6 个月后，患者的血脂水平亦得到全面改善。

另有报道称［11］，二陈汤合桃红四物汤可显著降低酒精性股骨头坏死患者血清TC、LDL，并且提高HDL 水平，但是对于TG 无显著影响。

1.2 部分研究认为此法降脂作用不明显

马鸾雅等［12］的研究中纳入21 例高脂血症患者和46 例健康者，对照组10 例(二陈汤合丹参)，治疗组11 例(二陈汤合丹参+黄连6 g) 。经过4 周治疗后，对照组患者的血清TC、TG 较之前有所降低，但是自身比较没有统计学意义(P＞0.05)，提示二陈汤合丹参并没有降低TC、TG 的作用，得到了与之前大部分试验截然不同的结论。

1.3 试验设计中对比法的评价

笔者综合目前的临床试验，发现主要有3 种设计方式:单纯西药组与单纯中药组对比;中西医结合组与单纯西药组对比;中西医结合组与中西医结合组对比(中药不同) 。第一种方法的优势在于，参照西药的治疗效果可大体了解中药的疗效，由于中药的研究目前缺少全球范围内的多中心大样本试验，所以可借助西药的研究成果来补充这一部分的空白。但是劣势在于此方法的应用受到伦理的限制，不便于广泛开展。第二种方法的优势在于可得出中西医结合治疗的优势，可为临床用药提供广泛的证据支持，但对于中药的自我优势则说明不足。第三种方法只适用于两种中药的对比，但是鉴于中药循证医学证据尚不足，此种方法的意义仍需要深入探讨。

1.4 血脂研究中存在的问题

关于健脾祛痰化瘀法防治AS 的研究中，血脂研究最为广泛，其原因首先为血脂检测的广泛性和方便性，其次是此治法主要为健脾祛痰，与中医将西医的血脂视为膏脂的主流学术思想相一致。首先，以上试验的共同点是此类方剂均可广泛降低患者血清TC 和TG 水平(除外阴性结果)，但是对于LDL 与HDL 的影响却各有不同，究其原因是方剂组成的差异所致? 抑或是其他原因? 若是某些药物对HDL 和LDL 有如此重要的调节作用，此方面的研究将有广泛的实用前景。其次，部分试验中设立他汀类降脂药作为阳性对照组，有些试验设置低强度剂量，有些设置高强度剂量。在临床中，需根据患者的危险因素与合并症情况，选择合适患者的剂量，所以此处是否有些不妥，仍有待深入研究。

根据美国内分泌协会2012年发布的关于高TG血症防治指南［13］，针对轻中度的高甘油三酯血症(2.25 mmol/L＞TG＞1.7 mmol/L)，将改变生活方式定为首位防治原则。由于重度和极重度的高TG血症者患急性胰腺炎的风险极度升高，此时推荐使用贝特类药物进行治疗和干预。上述试验中纳入的受试者TG 水平属于轻中度升高，生活方式和饮食习惯对其有极大影响，但是极少试验中对患者的生活方式和饮食习惯进行规范，所以结论可能会产生一定的偏倚。

2 健脾祛瘀化痰法对免疫炎症的影响

2.1 C 反应蛋白(C-reactive protein，CRP)

一系列前瞻性研究显示，CRP 水平升高与急性冠脉事件，中风和周围血管疾病呈正相关，可显著增加患病的风险［1］。并通过诱导细胞因子(ⅠL-6、ⅠL-1α、ⅠL-1β 等) 表达，增强血管的炎症反应等。

黄雯晖［14］的试验纳入150 例T2DM 患者，只服用川芎瓜蒌通脉方的98 名患者，14 天后血清CRP水平下降，且与西医治疗组无统计学差异(P＞0.05)，提示川芎瓜蒌通脉方具有与西医基础治疗相当的降低CRP 作用。吉金容等［15］研究了健脾化痰祛瘀中药对稳定型心绞痛患者血清的CRP的影响，中西医结合组的CRP 下降幅度高于单纯西药组(P ＜0.05) 。毛威［16］和刘婷等［8］的试验应用了基于相同治法的不同的方剂，试验结果与吉金荣基本一致。以上试验提示健脾化痰祛瘀方剂合西医基础治疗能取得良好的降低CRP 的效果，且优于单纯西医治疗。第一个试验说明了某方剂具有与西医基础治疗相当的降低CRP 作用，后2 个试验说明中西医结合治疗的效果优于单纯西医治疗。中药和西药同时应用是否产生了协同作用，还是单纯的累加作用，并没有相关的文献研究。

针对血清CRP 含量较低的患者，通常用超敏C反应蛋白来反映患者体内的炎症情况，其轻度升高可一定程度上预测稳定性心绞痛患者冠脉时间发生的危险增加。有研究表明［17］，丹篓片结合西医基础治疗组在炎症指标超敏C 反应蛋白改善方面显著优于单纯西医治疗组，故而提示丹蒌片可抑制炎症反应。

2.2 过氧化物酶增殖物激活受体γ(peroxisome pro-liferater-activated receptor γ，PPARγ)

PPARγ 的mTNA 共有4 种表达形式，其中PPARγ3 在巨噬细胞和T 淋巴细胞中可大量表达，并可通过抑制AP-1 介导的信号通路和NF-KB 信号途径等发挥抗炎作用;抑制TGF/Smad 信号途径来抑制细胞因子和生长因子，从而抑制血管内皮细胞的增殖和迁移等［18］。

戴金［19］发现服用痰瘀同治颗粒的冠心病痰瘀互结心绞痛患者血清中PPARγ 的含量，显著高于对照组患者(P ＜0.01)，从而得出痰瘀同治颗粒可通过提高PPARγ 蛋白表达的途径，抑制泡沫细胞的生成而产生抗AS 的作用。

2.3 基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)

MMP 存在于一切组织和细胞中，主要由白细胞和造血微环境中的基质细胞分泌，在炎症形成过程中，表达含量会有所上升，巨噬细胞表面有MMP-2、9 及TⅠMP-1、2 的表达，尤以MMP-9、TⅠMP-2 表达较强，可结合在内皮细胞的表面，趋化单核细胞。

有研究［20］发现化痰祛瘀汤能够显著降低急性缺血性中风患者脑组织缺血后MMP-9 的表达(P ＜0.01)，减轻脑组织的炎症损伤。笔者经检索发现，近5年此类文章极少。

2.4 单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemotactic protein 1，MCP-1)

内皮细胞表达的趋化因子如MCP-1，与单核细胞趋化蛋白配体受体多表达在循环血液中的白细胞表面相结合，趋化单核巨噬细胞向血管壁内移动，同时也可激活有丝分裂原激活蛋白激酶而产生级联反应，继而通过一系列反应导致斑块不稳定［21］。

蒋文静等［22］用益气养阴，祛痰化瘀汤药结合西药治疗T2DM 患者，2 个月后65 名患者血清MCP-1水平明显降低，优于单纯西药治疗，从而表明此法可降低或减轻糖尿病血管AS 的发生。另有研究发现［16］31 名冠心病痰瘀互结证患者服用痰瘀同治颗粒和西医基础治疗后，血清MCP-1 水平显著降低(P ＜0.01)，提示健脾祛痰化瘀方剂可能通过降低患者血清MCP-1 的途径来抑制AS 的进展。

2.5 单核细胞亚群

Auffray 等［23］发现单核细胞亚群之一的——CD16 +Mo(又被称为炎性亚群)，可高表达细胞因子受体和黏附因子，对血管内皮细胞具有极强的亲和力，在炎症发生时，可通过CX3CR1 与内皮细胞贴近，并分泌MMP-9、CCL-2、ⅠL-6，之后召集活化的T细胞和单核巨噬细胞，并最终导致血管的损伤。

马雅銮等［12］发现，高脂血症痰瘀互阻证患者的外周血单核细胞Mo2a 亚群比例升高，Mo1 表面受体TLR4 的表达显著降低，而化痰祛瘀中药无法显著调节这种失衡状态，故提示，祛痰化瘀方药对高脂血症痰瘀互阻证患者病态的细胞免疫功能无显著地纠正作用。

2.6 肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)

TNF-α 一方面能杀死肿瘤细胞，另一方面能介导炎症，组织损伤，休克等病理过程，可损伤血管内皮细胞或导致血管功能紊乱，使血管损伤，血栓形成。

方美凤等［24］发现，34 例风痰瘀阻型急性脑梗死患者发病7 天后血清TNF-α 呈升高趋势，服用健脾化痰祛瘀中药21 天后，血清中促炎因子TNF-α降低，提示健脾化痰祛瘀中药可阻遏急性脑梗死患者的炎症反应。季聚良［25］发现健脾益气祛痰化瘀中药对可显著降低T2DM 胰岛素抵抗者血清中TNF-α 水平(P ＜0.01)，作用效果与4 mg 罗格列酮相当，此类方剂在改善胰岛素抵抗的同时，也可能有一定的内皮保护作用。

3 健脾祛痰化瘀法的抗氧化作用

同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy) 已被认为是独立的危险因素之一，可导致自由基生成，增强LDL的氧化作用，严重影响血管内皮及平滑肌的功能。过氧化物脂质(lipid peroxidation，LPO) 的终产物为丙二醛(malondialdehyde，MDA)，MDA 的含量常可反映脂质过氧化的程度，并可间接反映细胞受自由基攻击的严重程度，MDA 水平升高易损伤血管内皮细胞。血清超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD) 可平衡机体的氧化和抗氧化水平，可清除脂质过氧化物，其血清水平的升高可减轻自由基对组织细胞的攻击，减少脂质过氧化的形成，从而保护血管内皮细胞，防止AS 的形成。

黄月芳等［26］发现，急性脑梗死患者在西医治疗的基础上服用化痰通络汤合牵正散，可显著降低血清Hcy 水平，且疗效优于单纯西医治疗组(P ＜0.05)，提示健脾祛痰化瘀方药结合西医治疗可有效抗炎。另有研究表明［17］，丹篓片益气祛痰活血的组方可显著降低痰瘀互阻型冠心病心绞痛患者血浆Hcy 水平，防治AS。

王朝霞等［27］发现祛痰化瘀胶囊可降低痰瘀阻络型脑梗死患者血清LPO 水平，并提高SOD 活性(P ＜0.01) 。提示该方药可一定程度上清除脑梗死患者血浆中的自由基，从而减少自由基对脑神经的损害，并且自由基的减少亦可减缓脑动脉AS 的进展，有一定的保护作用。另有研究表明［28］，经益气活血化痰汤治疗后的缺血性中风患者与对照组相比较，血清MDA 水平明显降低(P ＜0.05)，血清SOD 水平明显升高(P ＜0.05) 。益气活血化痰汤不仅可通过降低自由基水平减轻脑缺血损伤并且改善神经功能，患者本身血清水平MDA 降低，SOD升高亦可减轻自由基对血管内皮细胞的攻击，减慢AS 的进展速度。

4 健脾祛痰化瘀法对NO、ET 的影响

血管张力调节障碍主要由于一氧化氮(nitric oxide，NO) 与内皮素(endothelin，ET) 平衡失调。NO具有:强烈舒张血管，抑制血小板在血管内皮细胞上的黏附聚集［29］，等多种调节作用。而ET-1 可因NO 生物活性的降低而升高，引起血管的收缩，重塑和机能障碍［30］。在炎症因子、LDL 的刺激下，NOS的表达显著降低，内皮生成的NO 显著减少，从而会明显加速AS 的进程。

叶穗林等［31］发现，同时服用加味温胆汤和尼群地平片的高血压患者血清中NO、ET 含量照比治疗前有显著改善(P ＜0.05)，而对照组则未有显著改善。两组降压效果相同(P＞0.05) 。此处提示，加味温胆汤虽然没有显著地降压效果，但是其调节血管内皮舒张功能可见一斑。另有研究显示［32］，瓜蒌片结合西医治疗可有效增加代谢综合征患者血浆NO 水平，并降低ET，可有效地改善了患者的血管内皮功能。

苏健等［33］的研究从妇科角度证实了此类方剂的确有上述作用:服用健脾活血方药的脾虚血瘀型子宫腺肌病患者，治疗后经血中NO 明显升高、ET明显降低，从而调节血管舒缩功能，促使局部受损血管内皮细胞的修复，血管扩张。

5 讨论

提倡以健脾为本防治冠心病的大家非邓铁涛莫属。吴广平等［34］对邓老治疗冠心病的药物进行了频数统计和聚类分析，发现主要药物分别是:党参、白术、茯苓、甘草、法夏、丹参、竹茹、枳壳等。药物组成体现邓老健脾和痰瘀同治相结合的冠心病诊疗思路。由此，临床上常以健脾祛痰化瘀法为要治疗冠心病和动脉粥样硬化脑血管疾病，不仅为防治AS 提供了新的治疗思路，其可靠的疗效充分体现了中医药防治AS 的优势和潜力。并且，经过多位学者的研究发现，基于健脾化痰祛瘀法的中药方剂，在防治AS 方面，普遍具有多靶点的治疗作用:在调节血脂紊乱的同时，兼具有抗炎，抗氧化应激和血管内皮保护作用。诸如此类的研究有力推动了从脾论治AS 的机制研究。除此之外，此类方剂还具有抗血小板聚集［35］和降低红细胞聚集指数［36］等诸多作用，但是血小板和血流变方面的病理变化，多与血栓和急性冠脉综合症的发生相关，故未引用此类文章。

分析众多资料后发现，关于此法防治AS 的试验中，主要存在以下几个问题。首先，众多RCT 的样本量偏小(60 ～80 例居多) 影响疗效证据的精确度，多为单中心，随机方法过于简单并且无匿法，并且大部分的实验中未设计盲法，亦没有安慰剂对照，故不能得出确切的药物疗效，因无法排除患者的心理因素对试验结果的影响而产生偏倚。其次，研究方剂中其他药物影响因素过多，没有单纯基于健脾祛痰化瘀法防治AS 的临床随机对照试验。超过80%的研究中，所选用方剂的药物组成超过10 位中药，其中除了健脾、化痰、祛瘀中药外，还含有清热解毒等其他药物，对实验结果会产生一定影响。第三，研究重点分布不均一，研究结论不一致。目前，研究重点主要集中在血脂方面，每篇文献基本都会涉及血脂分析，而对于其他方面的研究则较少，有些指标的文献仅有1 篇或者2篇。即使关于血脂的研究如此集中，但是基于同法的两个不同方剂以及两个组成相似的方剂对于患者的血脂影响不一致。这样的实验结论对于分析此治法对血脂的疗效有一定的影响。第四，指标测量的局限性。由于临床试验中的相关检查主要集中在血液学检查，而AS 的病变部位某些指标会特异性升高或降低，单从血液学检验并无法得出结论，若是能同步结合动物研究，进行更深层次，更系统性的机理研究，则不失为中医研究的一大进步。另外，本文所纳入的文章一般具有2 个研究重点—中医症候积分和生化指标，中医药改善症状的效果有目共睹，症状改善与生化指标改变之间到底是什么关系，仍然有很大空间待后人去挖掘。中医本身的个体化治疗特点和临床试验的局限导致了上述问题，在今后的试验研究中应探索更为适合的实验设计方案，同时加强疗效机理的系统化、深层次的研究势在必行。

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