无症状高尿酸血症对大鼠血压及尿蛋白β2－微球的影响*

王爱玲， 于海荣， 孙 阁， 李葵花＊＊

(1.河北省承德市中心医院， 河北 承德 067000 2.承德医学院， 河北 承德 067000)

随着人民生活水平的提高和饮食结构的改善，特别是富含蛋白质和嘌呤食物摄入的增加，高尿酸血症(Hyperuricemia，HUA)的发病率逐年上升，日益受到研究者的关注。长期以来，无症状高尿酸血症病人无不适感，认为高尿酸血症对人体没有伤害;迄今为止，在临床指南中它都不是降尿酸治疗的指征。有证据表明高尿酸血症与高血压及肾脏病变密切相关［1，4］，但无症状高尿酸血症是否引起高血压及肾脏病变少见报道。本研究观察无症状高尿酸血症对大鼠的血压及肾脏的影响，为临床无症状高尿酸血症提供参考数据。

1 材料

1.1 主要仪器与试剂:BP－6:无创伤血压测量系统(成都泰盟科技有限公司);BL－420生物机能实验系统(成都泰盟科技有限公司);全自动生化分析仪(日立7180);FT－630G放免仪(北京核仪器厂)。氧嗪酸钾(上海金穗生物科技有限公司，批号JS14824);羧甲基纤维素钠(北京冰达生物有限公司);聚丙烯吡咯烷酮(北京化学试剂公司);尿酸试剂盒(北京北化康泰临床试剂有限公司);尿β2－MG放射免疫分析药盒(北京原子高科股份有限公司)。

1.2 实验动物:健康雄性SD大鼠(20只)，体重(200±10)g(购于北京大学医学部实验动物中心)，分笼市售颗粒饲料饲养，自由饮水。

2 方法

2.1 高尿酸血症模型的建立:动物随机分成两组，每组10 只，高尿酸血症组以250mg·kg－1·d－1氧嗪酸钾腹腔注射造模［1，2］，对照组腹腔注射相同剂量0.8%羧甲基纤维素钠乳剂，连续给药8周。在大鼠在模型建立的第0、2、4、6、8周末，腹腔注射2h后经内眦采集不抗凝血0.5mL，自然凝血后提取血清，采用尿酸酶法测量血尿酸水平。

2.2 大鼠动脉血压测量:给药后第0、2、4、6、8 周末采用BP－6无创血压测量系统检测大鼠尾动脉收缩压，比较两组间差别。

2.3 大鼠给药6周后24h尿ALB和 β2－MG含量测定:给药8周后，将每只大鼠分别置于代谢笼中禁食不禁水，收集24h尿液，用全自动生化分析仪进行尿蛋白(albumin，ALB)定量，放射免疫法测定尿β2微球蛋白(β2－microglobulin，β2－MG)。

3 结 果

3.1 血尿酸水平的变化:对照组尿酸水平在实验期间虽有小的波动，但整体保持在一个比较稳定的水平。与对照组比较，高尿酸血症组大鼠从给药的第二周开始尿酸水平显著升高(P＜0.01)，随给药的延长，血清尿酸水平维持在较高的水平上，但增加变化不明显。在造模给药的期间中血尿酸水平比较稳定地保持在正常水平的2～3左右，见表1。

表1 血清尿酸随时间的变化(±s，n=10)

表1 血清尿酸随时间的变化(±s，n=10)

与对照组比*P＜0.01

组别血清尿酸(μmoL/L)0周 2周 4周 6周 8周对照组 61.46±12.96 59.58±21.67 54.13±11.21 53.51±9.77 57.15±15.08高尿酸血症组 62.24±13.31 116.75±38.97* 131.75±41.29* 117.39±31.31* 118.20±23.17*

3.2 血压变化:正常对照组大鼠的尾动脉收缩压在0～8周时无明显变化，高尿酸血症组大鼠血液随给药时间的延长逐渐升高，在给药第6周期血压升高有统计学差异(P＜0.05)，在实验结束的第8周血压非常显著地升高(P＜0.01)。结果见表2。

表2 大鼠尾动脉收缩压随时间的变化(±s，n=10)

表2 大鼠尾动脉收缩压随时间的变化(±s，n=10)

与对照组比*P＜0.05，＊＊P＜0.01

组别收缩压(mmHg)0周 2周 4周 6周 8周对照组 116.3±6.9 117.0±6.4 115.4±8.8 117.1±5.5 116.0±7.1高尿酸血症组 115.2±6.3 119.9±6.7 124.5±9.8 138.5±11.4* 142.7±13.8＊＊

3.3 给药8周后24hALB及尿β2－MG变化:与对照相比，高尿酸血症组给药8周后大鼠的ALB和β2－MG均显著升高(P＜0.01)，结果见表3。

表3 ALB和 β2－MG的变化(±s，n=10)

表3 ALB和 β2－MG的变化(±s，n=10)

与对照组比*P＜0.01

组别 ALB(g/L) β2－MG(mg/L)对照组 0.089±0.034 0.103±0.067高尿酸血症组 0.357±0.092* 0.307±0.151*

4 讨 论

尿酸是嘌呤分解代谢的终产物，在一系列酶的参与下经过复杂的过程产生。体内尿酸异常是人体疾病的反映，通常指体内血尿酸值增高，称高尿酸血症。一般认为采用尿酸酶法测定血清中尿酸值，男性＞416μmoL/L(7mg/dL)，女性＞357μmoL/L(6mg/dL)，具有诊断价值，并把无痛风症状发作的高尿酸血症称为无症状高尿酸血症［3］。本实验中对大鼠腹腔注射250mg·kg－1·d－1的氧嗪酸钾，抑制了尿酸酶，减少了尿酸在大鼠体内的分解，尿酸水平逐渐上升，在第4周时达到最高水平，之后大鼠适应性自保护，体内尿酸酶分解尿酸的能力增强，血尿酸水平有所下降但仍保持在正常水平的2～3倍，关节及肾内无尿酸盐结晶，为无症状高尿酸血症的尿酸水平［4］。实验发现，当大鼠处于高血尿酸水平下，大鼠的血压也随之升高。高尿酸血症所致的高血压与尿酸盐的结晶无关，其机制可能为尿酸诱导的肾素－血管紧张素－醛固酮系统的激活［4］。醛固酮增多会引起肾远曲小管和集合管重吸收钠、水增多，血容量增加;血管紧张素分泌的增多，收缩血管导致血管张力及外周阻力升高，持续增高引起血管硬化，形成高血压。肾脏既是血压的重要调节器官，也是高血压损伤的靶器官之一。ALB和β2－MG含量的增高是反应高血压早期肾损害的重要指标。ALB是反映肾小球功能的主要指标，正常情况下肾小球滤过膜存在电荷选择性屏障，绝大部分ALB不能通过滤过膜，当尿ALB含量升高时，就标志着肾小球滤过膜电荷选择性屏障损伤。β2－MG是低分子蛋白，主要有人体淋巴细胞产生，由肾小球自由滤过，绝大部分在近端小管被重吸收，故尿中含量极微，尿β2－MG是测定肾小球滤过率和近端肾小管重吸收功能的敏感指标。模型组在给药8周后尿ALB、β2－MG明显升高，说明肾小球滤过和肾小管重吸收功能已有损伤。因此无症状高尿酸血症应引起临床重视，但其所致的高血压和肾脏损伤是尿酸的直接作用还是间接相互作用，有待于进一步研究。

［1］ Yamada H，Kotaki H，Furitsu H，et al.Mechanism of the uricosuric action of the anti－inflammatory drug E3040 used to treat inflammatory bowel disease I:study using a rat model of hyperuricemia［J］.Biopharm Drug Dispos，1999，20:77～83.

［2］ 王颜刚，陆付耳，吴燕群.复方中药降尿酸合剂干预高尿酸血症大鼠血尿酸水平的剂量依赖［J］.中国临床康复，2006，10(19):105 ～109.

［3］ 无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识［J］.中国全科医学，2010，13(11):1145 ～1149.

［4］ Mazzali M，Hughes J，Kim YG，et al.Elevated uric acid increases blood pressure in the rat by a novel crystal－independent mechanism［J］.Hypertension，2001，38(5):1101 ～1106.