2型糖尿病人群中血清维生素D水平对同型半胱氨酸的影响*

刘 丛， 毛旭东， 盛宏光

(1.江苏大学医学院，江苏 镇江 212002 2.上海市徐汇区中心医院内分泌科， 上海 徐汇区 200031)

2型糖尿病患者因血管粥样硬化所致的心脑血管并发症危害极大，同型半胱氨酸是目前预测血管粥样硬化较理想的生化指标［1］，降低同型半胱氨酸能有效地预防糖尿病人群的心脑血管性疾病，补充叶酸是目前最常用的降低同型半胱氨酸方法［2］。维生素D可以预防糖尿病以及前列腺、乳腺癌［3］、结肠癌等恶性肿瘤的发生，冠心病人群中维生素 D的水平也较低［4］，本文探讨维生素D和同型半胱氨酸之间的关系，以了解糖尿病患者血管粥样硬化是否与维生素D的不足有关。

1 资料与方法

1.1 一般资料:上海徐汇区中心医院2012年1月至2014年6月858例内分泌科2型糖尿病住院患者(病程1年以上)，男性 448例(52.21%)、女性 410例(47.79%);年龄 31 ～104 岁，平均年龄(78.44±13.26)岁。排除标准:肝功能不全、肾功能异常(血清肌酐大于120μmoL/L)、恶性肿瘤、甲状腺功能亢进/减退﹑激素服用者。858例入组患者或其家属均签署了知情同意书。

1.2 仪器和材料:抽取患者空腹血清，采用LC－MS/MS法，以25羟基维生素D2－氘3和25羟基维生素D3－氘6为内标测定25(OH)D2和25(OH)D3，同时用LC－MS/MS法测定同型半胱氨(Hcy)，Analyst1.5 软件采集检测数据并作定量分析处理。常规生化法测定肝肾功能，叶酸，维生素B12(VitB12)等。API4000串联质谱仪购自美国AB Sciex公司，Shimadzu系列液相色谱仪购自日本岛津公司。低、中、高浓度质控的准确度应为85% ～115%，精密度(CV)应在15%以内。

1.3 统计学处理:数据采用SPSS18.0软件分析。计数资料正态分布以均数±标准差(±s)表示，非正态分布以中位数、四分位数M(P25 P75)表示。多组间数据比较采用完全随机设计资料的单因素方差分析(one－way，ANOVA)，两两比较采用LSD，方差不齐时数据经秩变换后分析。并进行偏相关分析法，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 858例受试者的各项总体指标结果:858例受试者的25(OH)D2浓度 1.1(0.6，2.4)ng/mL，25(OH)D3浓度14.3(10.28，18.73)ng/mL，总25(OH)D 浓度16.9(12.2，21.9)ng/mL，维生素 B12浓度 2000(814.75，2000)pg/mL，叶酸浓度 8.19(5.01，14.31)pg/mL，Hcy 浓度13.31(10.66，17.06)pg/mL。见表1。

表1 858例受试者的各项总体指标结果 M(P25，P75)

2.2 四组受试者维生素B12、叶酸、Hcy的差异:根据总维生素D浓度水平分4组，第1组(25(OH)D＜10ng/mL)，第2组(10ng/mL≤25(OH)D＜20ng/mL)，第3组(20ng/mL≤25(OH)D＜30ng/mL)，第4组(25(OH)D≥30ng/mL)。4组间维生素B12、叶酸、Hcy总体均有显著差异(P＜0.05)。维生素B12在第1、两组之间和第1、3组之间有显著差异;叶酸各组之间均有显著差异;Hcy除第2、4组，第3、4组之间无显著差异外，其他各组之间均有显著差异。见表2，图1、2。

表2 四组受试者的各项指标结果及比较M(P25，P75)

2.3 Hcy和维生素D、维生素B12、叶酸的相关分析:经控制年龄、性别影响后进行偏相关分析，Hcy与维生素 D2(r=－0.078P＜0.05)、维生素 D3(r=－0.071，P＜0.05)、总维生素 D(r=－0.112，P＜0.01)均呈弱的显著负相关，Hcy与维生素 B12(r=－0.259，P＜0.01)、叶酸(r=－0.206，P＜0.01)亦呈弱的显著负相关。

图1

图2

3 讨 论

既往研究发现同型半胱氨酸血浆水平升高是导致2糖尿病患者周围动脉血管病变的独立危险因素［5］。高Hcy血症可能通过多种途径损伤血管内皮细胞，刺激平滑肌细胞生长，脂质沉着，形成斑块，造成颈动脉粥样硬化及斑块形成，从而损伤阻塞血流通路，破坏正常的凝血机制，促进血栓形成，因此降低Hcy水平可以降低2型糖尿病患者周围血管病变的风险。Hcy是一种四碳含硫氨基酸，它是蛋氨酸循环的正常代谢产物，是能量代谢和许多需甲基化反应的重要中间产物。叶酸和维生素B12是Hcy代谢的辅酶，这些物质的缺乏会直接导致血浆Hcy水平升高，临床研究证明，补充叶酸及维生素B12能降低血浆Hcy水平。糖尿病合并高Hcy血症的机制目前尚不清楚，可能与胰岛素抵抗有关，在糖尿病患者中，经胰岛素治疗血糖控制良好时，血浆Hcy水平随之下降。

近年来，大量的动物实验和临床研究发现维生素D与肥胖、高血压、高血脂、糖尿病相关。有研究发现维生素D与高血压之间存在一定的相关性，血清维生素D水平与高血压呈负相关。研究发现低维生素D血症是偶测高血压的独立危险因素［6］，另外1，25－(OH)2D3能够调节脂肪细胞的脂质代谢，调节脂肪酸的氧化，抑制脂质合成。目前研究最多的是维生素D与糖尿病的关系，研究发现维生素D对于胰岛细胞的作用可能是通过1，25－(OH)2D3结合胰岛 β细胞VDR实现的，或者是维生素D通过胰岛β细胞表面的l－a羟化酶活化25(OH)D后发挥作用。维生素D也许能够直接通过刺激胰岛素受体的表达和/或通过激活活化受体(PPAR－)增强胰岛素的敏感性，或者能够通过调节β细胞膜钙离子的流动来影响胰岛素的分泌及其敏感性。维生素D通过抑制T细胞的增殖及细胞因子的分泌从而保护β细胞的功能，最终对糖尿病起到预防作用，这成为公认的维生素D预防糖尿病作用机制。短期补充维生素D3能够改善胰岛细胞功能，并且能够降低糖化血红蛋白的上升幅度。内皮细胞功能异常被认为是糖尿病血管病变的潜在病因，最终会导致心血管疾病，其是引起糖尿病患者死亡的最主要的病因。糖尿病患者合并心血管疾病的风险明显增高。2型糖尿病患者补充维生素D后内皮细胞功能得到明显改善，补充维生素D不但可以降低糖尿病患者的空腹血糖，改善胰岛素抵抗，改善糖代谢，并且能更好的控制糖尿病相关并发症。

本研究发现Hcy、维生素D均与动脉粥样硬化有关，本研究通过858例2型糖尿病患者的维生素D和Hcy观察，不同浓度水平的维生素D各组中Hcy浓度存在显著差异，浓度最低的组(25(OH)D＜10ng/mL)Hcy浓度最高，浓度最高的组(25(OH)D≥30ng/mL)Hcy浓度最低，肾功能不全、性别、年龄均影响Hcy和维生素D浓度，排除了上述因素后，Hcy与血清维生素D呈显著负相关。25(OH)D浓度测定有酶族免疫法、放射免疫法、质谱法等，各种方法检测的结果相差较大，而LC－MS/MS法具有高选择性、特异性和敏感性，并能测定体内25(OH)D2的浓度，25(OH)D2占体内维生素D总量的10%左右，其最终转化成1，25(OH)D3发挥作用，故25(OH)D2的含量不应忽视，国外现倾向于用LC－MS/MS法来反映体内维生素D的含量。Hcy与维生素B12、叶酸呈负相关，补充维生素B12、叶酸的同时，补充维生素D，更可降低Hcy水平，调节血压、血脂，改善胰岛素抵抗，减少糖尿病动脉血管病变的风险性，改善糖尿病患者的预后。

［1］ Fortin LJ，Genest J.Measurement of homocyst(e)ine in the prediction of arteriosclerosis［J］.Clin Blochem，1995，28(2):159～163.

［2］ Woo KS，Chook P，Chan LL，et al.Long－term improvement in homocysteine levels and arterial function after 1－year folic acid supplementation［J］.Am Med，2002，112:535.

［3］ Rose AA，Elser C，Ennis M，Goodwin PJ.Breast cancer research and treatment［J］.2013，141(3):331 ～ 339.

［4］ 牛永红，赵红.25－羟维生素D缺失与心血管疾病有独立相关性［J］.中华医学杂志，2009，89(10):668 ～668.

［5］ 樊东升.同型半胱氨酸与脑血管疾病［J］.中华神经科杂志，1999，32:247 ～250.

［6］ Pilz S，Tomaschitzs A.Role of vitamin D in arterial hypertension［J］.Expert Rev Cardiovasc Ther，2010，8:1599 ～1608.