冠状动脉微循环功能不全在微血管性心绞痛中的作用

杨 盼，钱风华，钱义明

(上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院急诊科，上海 200437)

·综述·

冠状动脉微循环功能不全在微血管性心绞痛中的作用

杨 盼，钱风华，钱义明

(上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院急诊科，上海 200437)

微血管性心绞痛（Microvascular angina，MVA）是一类因冠状动脉微血管不能满足心肌代谢对血流的需求而表现出慢性稳定型心绞痛或呼吸困难，甚至急性冠脉综合征的疾病，其发生不良心脏事件的危险程度持续增加，但发病机制目前尚未明确，临床疗效欠佳。而冠状动脉微循环功能不全(Microvascular coronary dysfunction，MCD)被认为是伴有心肌缺血的症状和体征而无阻塞性冠状动脉疾病的患者发病的关键机制，本文试图对MCD致MVA的主要病理生理机制的研究做一阐述。

冠状动脉微循环功能不全；微血管性心绞痛；发病机制

据美国国家心肺血管研究所一项关于心肌缺血症状评价的研究显示因主诉胸痛而行冠状动脉造影术的患者中多达50%的女性和17%的男性被证实冠状动脉正常或仅有轻度狭窄，在临床上此类患者可能会被医生认为是“非心脏”原因而导致的疼痛，经不恰当治疗后患者仍持续发生类似的症状，并且与一般群体相比承担着更大的心血管疾病的发病率及死亡率的风险，给社会带来沉重的经济负担。

20世纪将这种冠状动脉造影正常但具有典型劳力性心绞痛,心电图和(或)运动心电图试验阳性的患者称为“X综合征”，此症状可能与异常的冠状动脉微血管功能有关[1]，故又将这种心绞痛称为微血管性心绞痛，一些可信度较强的队列研究的数据已经证实MVA的女性患者的预后与以前想象的不同，MVA与心肌梗死、心力衰竭、脑卒中等不良预后事件相关[2]。而MCD被认为是MVA重要发病机制之一，因运动或其他因素导致冠状动脉微血管不能满足心肌代谢对血流的需求时，MCD患者会表现出慢性稳定型心绞痛或呼吸困难[3]，甚至急性冠脉综合征[4]。故研究MCD在MVA患者病理生理改变中的作用具有重要的意义。

1 冠状动脉微循环功能不全的概念

目前对于MCD的概念尚无统一的共识，Reis等[5]把微血管定义为直径＜100～200 μm的冠状动脉阻力血管，Beltrame等[6]认为MCD是冠状动脉微血管阻力异常引起冠状动脉血流应答障碍，导致无法用心外膜冠状动脉紊乱解释的心肌灌注不足及心肌缺血。冠状动脉循环系统担负着向心肌细胞提供氧和营养物质的责任，是容量血管(直径在500 μm～5 mm的心外膜冠状动脉)和阻力血管(直径＜500 μm)间的协调系统。这些无法通过血管造影直视的微小冠状动脉构成冠状动脉微循环，正常情况下提供重要的血管阻力，并通过代谢性的调节决定冠脉的血流量、氧化还原、炎症、凝集等反应，以满足对心肌氧供及心肌灌注[7]。正因为MCD被认为是伴有心肌缺血的症状和体征而无阻塞性冠状动脉疾病的患者发病的关键机制，所以正确识别冠状动脉微循环在冠状动脉疾病的作用可以对缺血性心肌病患者作出更加合理的诊断及相应的治疗措施[8]。

2 冠状动脉微循环功能不全的分类

目前临床根据MCD在冠状动脉疾病或心脏疾病病理过程中所扮演的角色将MCD划分为原发性即无结构性心脏病，存在心肌病变，合并有阻塞性冠心病，冠状动脉介入治疗后及心脏移植术后5种类型[9]。但在实际临床工作中，界定MCD在心脏疾病病理机制中作用并不容易。

3 冠状动脉微循环功能测定

正常情况下，若心肌血流需求量增加，其主要通过内皮依赖性或非内皮依赖性机制使冠状动脉大血管及微血管扩张。

内皮依赖性冠状动脉微循环功能的测定主要通过冠状动脉内注射乙酰胆碱来评定，一般认为冠脉血流量(CBF)在注射乙酰胆碱后增加>50%为正常。若冠状动脉内皮功能紊乱，CBF的增长则会明显减退甚至下降。非内皮依赖性冠状微动脉循环功能的测定主要通过冠状血管内注射腺苷来评估。腺苷主要通过作用于直径＜150 μm的冠状动脉，冠状动脉受腺苷刺激后冠状动脉血流储备(CFR)≥2.5为正常，＜2.5则提示冠状动脉微循环功能障碍[10]。病理情况下，远端局部心肌组织因缺血而导致腺苷释放增多，作用于传入神经而引起胸痛，同时小动脉扩张，管腔内压降低，心肌组织间腺苷浓度进一步升高，从而发生持续性胸痛，这一机制可较全面地解释MVA为何胸痛症状较重而心肌供血和左室功能受损较轻[11]。

4 MCD致MVA的主要病理生理机制

4.1 冠状动脉血流储备能力降低 目前研究多认为MVA患者心绞痛与心肌缺血有关，而MCD导致CFR降低可能是引起心肌缺血的主要原因。微血管舒缩功能障碍增加了冠状动脉的阻力，常表现出对扩血管刺激反应性差,缩血管反应增强,引起小动脉血流储备异常，从而造成局部不协调区域常常出现心肌摄氧动力学的异常，局部或整体氧供与血流量失衡，导致心肌缺血[11]，且MVA患者存在冠状前小动脉片状分布性异常收缩。尽管现在有很多证据支持心肌缺血是MVA的发病机制之一，但仍缺乏在负荷条件下可靠的代谢及血流动力学的心肌缺血证据。

4.2 冠状动脉内皮功能紊乱(Coronary endothelial dysfunction，CED)冠状微血管内皮功能紊乱是MVA发生、发展的重要环节，正常的冠状动脉内皮细胞具有机械屏障、接受和传递信息、内分泌及代谢功能，通过控制和释放一系列血管活性物质如一氧化氮、前列环素和内皮素、血管紧张素Ⅱ等来维持血管舒缩的稳态，达到心肌灌注与氧供的平衡[12]。维持血管内皮功能正常和结构完整对血管壁的光滑和血流的通畅具有重要意义。吸烟、血脂异常、高血压、糖尿病等均可引起内皮细胞的损伤，长期吸烟使低密度脂蛋白升高，血清中升高的低密度脂蛋白被氧化后，可使内皮细胞变性、坏死、脱落，而且增高的血脂还可影响血管内皮调节功能，间接影响动脉的弹性。血管的正常功能主要依赖于内皮细胞产生的收缩和舒张因子之间的调节平衡。而血管内皮依赖性舒张障碍与MVA关系密切。内皮衍生舒张因子一氧化氮具有很强的血管活性，而且可以抑制血小板及白细胞的粘附、聚集，具有保护血管的功能[13]，一氧化氮的减少是血管内皮损伤的标志之一。内皮素1是目前发现的最强的缩血管活性多肽，在局部缺血性疾病或血管痉挛中起重要作用，MVA患者静止时血浆中内皮素水平没有明显的差别，运动时内皮素1水平可明显增加。Rubinstein等[14]认为CED不仅在MVA发生的病理生理机制上扮演着重要的角色，在判断预后方面也是一项独立的不利因素。其结论更是得到Halcox等[15]研究的支持，Halcox等[15]试验表明冠状微血管对乙酰胆碱应答程度与患者生存率相关，这个结论是站在阻塞性及非阻塞性冠状动脉疾病的角度，证明CED是冠心病(CAD)发病及进展的基础。

4.3 血黏度及血液流变学 尽管在静息状态时冠状微血管所提供给的阻力只占总阻力的1/4，但在运动后出现微循环心绞痛时它们所占有的阻力提高了3倍，所以微血管在CBF的管理上起到很关键的作用，冠状微血管直径和密度与CFR成正比[16]。血液流变性质的异常，将会引起机体血液循环障碍，其中尤以血液黏度为重要因素。血液黏度的高低代表血液运输的优劣或血液供应的多与少。血液黏度增加，循环阻力升高，血流速度减慢，必然导致微循环灌流量下降，造成缺血缺氧，影响组织的代谢和功能。如高血压、冠心病、糖尿病、肿瘤、周围血管病等，虽然有诸多致病因素，但均与血液黏度异常有关。

4.4 自主神经系统失衡 心脏自主神经功能失衡导致冠状动脉微循环的改变被认为与MCD有关，特别是在静息状态下心脏神经末梢释放去甲肾上腺素增多，不仅可能导致微循环血管收缩反应增强，而且可以使阻力小动脉对血管收缩剂刺激的敏感性增加。从而导致微循环功能障碍的发生。Lanza等[17]研究发现75%的X综合征患者心脏间位腆代苄胍摄取量不足，表明心脏神经功能的异常，他认为间腆苄胍(MIBG)摄取分数与心率变异性有关，而心率变异性高频反映了窦房结迷走神经的活性。而与之相反，Gulli等[18]与同事研究发现将近三分之二的X综合征患者临床症状可能与副交感神经紧张性降低有关，而不是增强的交感神经活动。

4.5 炎症反应 炎症反应在冠状动脉粥样硬化的发生及发展过程中发挥着重大的作用，一方面，炎性因子促进血管内皮增生，使内膜增厚、血管重构，另一方面，直接参与炎性反应，损伤血管内皮，使内皮细胞释放一氧化氮及前列环素减少，且活性减弱，同时激活内皮细胞、巨噬细胞和多形核白细胞释放人内皮素(ET)及ET免疫样激活物，从而使内皮舒缩功能异常[19]。恶性室性心律失常(MVA)患者MCD是否与炎症反应相关尚不清楚，Tomai等[20]研究发现在冠状动脉粥样硬化的患者中，作为炎症反应的标志物C反应蛋白(CRP)的水平与内皮依赖性及非内皮依赖性MCD相关。Pavlov等[21]通过试验论证当组织存在炎症反应时，迷走神经会抑制促炎性细胞因子的释放使内皮细胞免受损害，并将交感神经的此项功能称为“类胆碱样抗炎途径”。超敏C反应蛋白是目前研究最多的心血管疾病炎症标志物，在炎症反应阶段，其含量可迅速增加至1 000倍以上。X综合征患者超敏C反应蛋白水平明显高于正常对照组，说明此类患者也存在一定程度的炎症反应，从而影响心肌微血管功能，最终导致心肌缺血，其机制可能与氧化应激反应、上调血管紧张素I型受体的数量、血栓素A2、单核细胞趋化蛋白-1的生物学活性升高有关[22]。

4.6 年龄因素 年龄是心血管疾病的一项公认的危险因素，而冠状微血管的形态及功能随衰老而相应改变，有研究发现随着机体的老化，内皮功能紊乱程度增加，内皮细胞功能的损伤也愈加明显。而且这种现象发生在男性的时期要早于女性，在试验中发现注射乙酰胆碱后，冠状动脉血流量随年龄的升高呈明显下降趋势，其机制可能与冠状血管内皮细胞对内皮依赖性舒张因子分泌的减少、失活及收缩因子的释放有关，内皮功能受损后，血管壁上的中性粒细胞、巨噬细胞、血小板聚集，同时，改变了正常的心肌灌注及通过减少对内皮依赖性舒张因子的抑制作用，促进微血管血小板的聚集，从而导致临床诸多不利事件的发生[11]。

综上所述，MCD在MVA患者中普遍存在，从长期预后来看并没有以前想象的那么乐观，大量新的研究证明MVA患者发生不良心脏事件的危险程度持续增加，鉴于MCD在MVA诊断方面的重要作用，目前对于MCD的研究越来越受到关注，同时也面临着很大的挑战，对MCD病理生理学的认识可以在我们临床诊治过程中发挥重要的指导作用，但其具体发病原因及机制尚不明朗，仍需要进行不断探索。

[1]Cannon RO 3rd.Microvascular angina and the continuing dilemma of chest pain with normal coronary angiograms[J].J Am Coll Cardiol,2009,54(10)：877-885.

[2]Pepine CJ,Anderson RD,Sharaf BL,et al.Coronary microvascular reactivityto adenosine predicts adverse outcome in women evaluated for suspected ischemia：results from the NHLBI Women's Ischemia Syndrome Evaluation[J].J Am Coll Cardiol,2010,55(25)：2825-2832.

[3]罗海鸥,程金波.冠状动脉微血管功能障碍研究进展[J].心血管病学进展,2013,34(5)：637-640.

[4]Germing A,Lindstaedt M,Ulrich S,et al.Normal angiogram in acute coronary syndrome-preangiographic risk stratification,angiographic findings and follow up[J].Int J Cardiol,2005,99：19-23.

[5]Reis SE,Holubkov R,Smith A,et al.Coronary microvascular dysfunction is highly prevalent in women with chest pain in the absence of coronary artery disease：Resultsfrom the NHLBI WISE study[J].American Heart Journal,2001,141(5)：735-741.

[6]Beltrame JF,Crea F,Camici P.Advances in coronary microvascular dysfunction[J].Heart Lung Circ,2009,18(1)：19-27.

[7]Panza JA.Coronary atherosclerosis：extending to the microcirculation?[J].European Heart Journal,2010,31(8)：905-907.

[8]Lanza GA,Crea F.Primary coronary microvascular dysfunction：clinical presentation,pathophysiology,and management[J].Circulation,2010,121(21)：2317-2325.

[9]Herrmann J,Kaski JC,Lerman A.Coronary microvascular dysfunction in the clinical setting：from mystery to reality[J].Eur Heart J, 2012,33：2771-2782.

[10]李一凡,李昭屏.微血管性心绞痛发病机制的研究进展[J].心血管病学进展,2014,35(3)：291-294.

[11]Kothawade K,Bairay Merz NB.Microvascular coronary dysfunction in women pathophysiology,diagnosis,and management[J]. Curr Probl Cardiol,2011,36(8)：291-318.

[12]赵 洋,张金国.心脏X综合征与血管内皮功能的相关性研究进展[J].医学综述,2013,19(1)：132-134.

[13]朱志军,黄元伟,朱建华,等.胰岛素样生长因子I及一氧化氮检测对冠心病患者预后的影响[J].中国临床康复,2003,7(24)：3284-3285.

[14]Rubinstein R,Yang EH,Rihal CS,et al.Coroanry microcirculatory vasodilator function in relation to risk factors among patients without obstructive coronary disease and a low to medium Framingham Risk Score[J].European Heart J,2010,31：936-942.

[15]Halcox JP,Schenke WH,Zalos G,et al.Prognostic value of coronary vascular endothelial dysfunction[J].Circulation,2002,106(6)：653-658.

[16]Kaul S,Jayaweera AR.Myocardial capillaries and coronary flow reserve[J].JAm Coll Cardiol,2008,52(17)：1399-1401.

[17]Lanza GA,Giordano A,Pristipino C,et al.Abnormal cardiac adrenergic nerve function in patients with syndrome X detected by metaiodobenzylguanidine myocardial scintigraphy[J].Circulation, 1997,96(3)：821-826.

[18]Gulli G,Cemin R,Pancera P,et al.Evidence of parasympathetic impairment in some patients with cardiac syndrome X[J].Cardiovascular Research,2001,52(2)：208-216.

[19]王娓娓,张红苗.高血压病伴胰岛素抵抗患者内皮功能和炎症因子研究进展[J].中国老年保健医学,2009,7(4)：63-65.

[20]Tomai F,Ribichini F,Ghini AS,et al.Elevated C-reactive protein levels and coronary microvascular dysfunction in patients with coronary artery disease[J].European Heart Journal,2005,26(20)：2099-2105.

[21]Pavlov VA,Tracey KJ.The cholinergic anti-inflammatory pathway [J].Brain,Behavior,and Immunity,2005,19(6)：493-499.

[22]陈 彬,吕 军,王 玮,等.X综合征患者高敏C反应蛋白及外周血白细胞检测的意义[J].心血管康复医学杂志,2010,19(4)：397-399.

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1003—6350（2015）11—1637—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.11.0585

2014-10-30)

国家中医药管理局“十二五”重点专科建设项目（编号：ZJ0901JZ015）

钱义明。E-mail：qianym2004@163.com