基于分子生物学的甲状腺癌诊疗进展

沈 雷，曹慧敏，李 苑（综述），梁春立（审校）

·综 述·

基于分子生物学的甲状腺癌诊疗进展

沈 雷1，曹慧敏2，李 苑3（综述），梁春立1（审校）

1.同济大学附属东方医院普外科，上海 200120；
2.同济大学附属第十人民医院甲乳科，上海 200071；
3.同济大学附属东方医院转化医学研究中心，上海 200120

甲状腺癌相关分子生物学研究有了很大进展。深入了解这些分子标志物，有助于甲状腺癌的诊断、手术、术后个体化治疗。也为难治性甲状腺癌治疗带来希望。本文综述甲状腺癌分子生物学诊疗策略。

甲状腺癌；分子标记物；靶向治疗；进展

甲状腺癌是内分泌系统最常见的和女性发病率增长最快的癌症。在我国多个发达城市其发病率已进入前三名。组织学分型包括源于甲状腺滤泡上皮的甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）、滤泡状癌（follicular thyroid carcinoma，FTC）、甲状腺未分化癌（anaplastic thyroid cancer，ATC）和源于滤泡旁C细胞的甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma，MTC），后者主要分子发病机制为RET基因突变所引起的RET信号异常活化[1]。其中，PTC和FTC传统定义为分化型甲状腺癌，发病率占90％以上，常呈惰性发展，通常可被治愈[2]；未分化癌很罕见，死亡率极高；低分化（poorly differentiated thyroid cancer，PDTC）则介于两者之间。鉴于不同组织学类型的甲状腺癌具有不同的细胞来源特征和临床预后，而传统的临床病理学指标对甲状腺癌不同生物学行为的鉴别和预后判断的作用有限，近10年甲状腺癌分子机制、分子标记物的研究有了较大进展，尤其是丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和磷酯酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B信号通路（PI3K/AKT）分子通路[3]。本文从临床角度综述基于分子生物学的甲状腺癌诊疗进展，试图为甲状腺癌诊断、治疗方案策略、预后分子标记物等提供新的思路。

1 细胞学进展

临床上从细胞学、分子生物学多角度诊断甲状腺癌的方法受到广泛关注，例如细针穿刺细胞学检查、PET/CT、DNA测序荧光原位杂交、实时荧光定量PCR等。传统的甲状腺癌诊断往往通过细针穿刺活检（fine-needle aspiration biopsy，FNAB）或手术标本细胞学诊断。一项汇总2002年至2010年美国11项大型研究的meta分析显示，72％（62％～85％）细针穿刺检查证实为良性，5％（1％～8％）为恶性，17％ （10％～26％）无法明确，6％（1％～11％）无法诊断；并在无法明确结节性质的患者中约34％（14％～48％）进行手术证实为恶性[4]。但在临床实际工作中，FNAB的准确性、可行性欠佳。而有时术中冰冻病理也不能作出明确诊断。一旦术中冰冻病理不能明确，如何选择手术切除范围则成了外科医师的难题。虽然病理学上不明意义的异型性或滤泡性病变、滤泡性肿瘤或可疑滤泡肿瘤患者的恶性风险要比可疑恶性肿瘤者较低，但总体看不能明确细胞学诊断的大部分患者其恶性风险仍较高。如何准确诊断甲状腺恶性肿瘤并评估甲状腺癌复发危险是必须直面的难题。

2 分子标记物

研究报道，对FNAB、手术标本或外周血进行聚合酶链反应（PCR）、原位杂交通过探查肿瘤特异DNA或RNA，可确定一些特异性肿瘤分子标记物，以此判断甲状腺结节的性质并评估预后、指导临床。甲状腺癌有一些预后相关分子标记物，尤其基因标记物，包括RAS、PUK3CA、PTEN、P53、ALK和BRAF。从低级别到高级别甲状腺肿瘤，都显示越来越多的BRAF、RAS、PIK3CA和PTEN基因突变，并预示甲状腺癌进展[5]。但有些仅出现在甲状腺低分化、未分化癌，例如P53、ALK[6]。AKT1只在转移性癌中被报道。

2.1 BRAF基因

研究表明，甲状腺癌BRAF基因突变在诊断、预后评价及分子靶向治疗中具有十分重要的意义。它通过MAPK通路使BRAF激酶持续活化，促进甲状腺乳头状癌侵袭发展。

BRAF是RET和RAS的下游信号分子，于2002年通过基因组技术和癌基因筛查发现在黑色素瘤中高表达[7]。由783个氨基酸组成，其编码的B型有丝分裂原激活的蛋白依赖性激酶（BRAF）是RAS/RAF/MEK/MARK信号通路的关键成分。生物学功能主要为调控细胞生长、分化和凋亡等，当其发生改变时则可能导致肿瘤形成。临床上，可通过血液、穿刺组织、新鲜冰冻组织甚至石蜡包埋组织标本对BRAF进行检测，对排除或诊断甲状腺癌具有重要的意义。PTC的BRAF突变率高达75.3％，特别是在合并慢性淋巴细胞性甲状腺炎的PTC患者中[8]。Dujardin等[9]在58％的PTC中发现BRAF突变，认为BRAF突变可协助诊断未分化型和细胞学诊断可疑的PTC。由此可见，BRAF基因检测在甲状腺癌临床诊断中扮演至关重要的作用。

BRAF基因还与临床因素相关，如患者年龄、甲状腺肿瘤腺体外转移、淋巴结转移、肿瘤分期和复发、再手术等。BRAF突变与PTC不良预后密切相关[10]，故对评估预后有一定意义。BRAF突变最早发现与甲状腺乳头状癌复发相关（癌复发与BRAF突变有关比例约3～5∶1），且被临床证实[11]。最近一项前瞻性研究囊括了214例病理证实的甲状腺癌，其中68.7％存在BRAF突变，25.7％RET/PTC基因重排；BRAF突变与患者性别、年龄、甲状腺包膜浸润、肿瘤分期无关，与甲状腺癌复发显著相关。多因素分析显示，BRAF基因突变是肿瘤大小、复发相关的独立危险因素[12]。另一项通过荧光定量PCR、免疫组化及原位杂交检测467例甲状腺乳头状癌BRAF基因突变的研究报道，该3项技术的BRAF突变阳性率分别是84％、86％、70％，传统免疫组化是检测BRAF突变的确实可行方法[13]。

甲状腺癌手术方式的选择尚有争议，常见的手术方式包括甲状腺全切、一侧腺叶加峡部切除以及预防性颈中央组淋巴结清扫（prophylactic central neck dissection，PCND）[14]。由于BRAF阳性甲状腺癌侵袭、术后复发、淋巴结转移率高[15]，通过实时荧光定量PCR检测术前BRAF基因有助于判断甲状腺癌术中甲状腺切除范围[16-17]。还由于BRAF突变与癌侵袭、放射碘敏感缺失有关，故一旦术中或术前发现甲状腺癌BRAF突变阳性，应首选甲状腺全切除术，术后佐以高剂量放射性碘治疗，维持低水平的促甲状腺激素。但迄今尚无前瞻性证据表明这种方法将有利于改变这些低危患者的预后。

BRAF突变尚与复发性甲状腺乳头状癌需再手术相关。这与甲状腺乳头状癌复发（通常是中央组淋巴结转移）的BRAF突变普遍高发（78％～95％）一致[18]。并认为，BRAF阳性患者行甲状腺全切术时行预防性中央组淋巴结清扫术（prophylactic central group lymph node dissection，PCND）能降低甲状腺癌复发及再手术治疗[19]。一项前瞻性多中心研究[20]表明，为防止BRAF突变阳性甲状腺乳头状癌频繁复发，行PCND是合理的。因此，术前检查提示BRAF突变，可考虑行PCND。

许多研究显示BRAF突变与甲状腺碘化物控制基因的表达水平降低或缺失相关，这些基因包括SLC5A5（NIS）、TSHR、SLC26A4、TPO和TG。体外实验显示，促进BRAF表达可使这些基因表达沉默，反之抑制BRAF表达可使这些基因恢复表达[21]。一项以年龄分组的甲状腺癌研究[22]发现，老年患者（≥65岁）BRAF突变的复发率显著高于其他各组，随访18个月复发率达22％。BRAF突变常致甲状腺乳头状癌临床诊治失败[23]。

甲状腺结节术后石蜡病理或免疫组化证明恶性，但又是传统低危临床病理特征患者，BRAF突变尚不足以推荐行再次甲状腺全切术。尽管如此，BRAF突变分析对其他风险层次的患者从临床角度判断需要再行甲状腺切除术可能有用。

临床上有明确诊断价值的方法是联合外科术前细胞形态学和分子标记物检测。BRAF分子诊断为甲状腺癌的诊断、治疗和预后提供了一个新的方法。将来是否可将其整合到甲状腺癌的诊断和治疗工作中，值得科研人员和专科医师进一步的努力。

2.2 其他相关分子标记物

2.2.1 RAS基因

甲状腺癌第2常见的基因突变是RAS突变。在甲状腺癌发病中，RAS突变主要激活PI3CK-AKT信号通路。与低分化甲状腺癌和甲状腺滤泡状癌侵袭相关，甚至降低患者生存率[24]。转基因鼠实验研究发现，RAS突变联合PTEN缺失可很快诱导发生侵袭性FTC[25]。RAS突变同样在14.3％散发型甲状腺髓样癌中被检出，且与m TOR通路相关，PS6表达mTOR通路可作为侵袭性MTC的标记物[26]。最近Ross等[27]应用细胞学及免疫组化检测911例甲状腺结节穿刺组织后认为，BRAF检测对甲状腺癌诊断优于RAS突变及RET/PTC重排。RAS突变检测的临床实用性尚值得研究。

2.2.2 半乳糖凝集素-3（Galectin-3，Gal-3）

被认为是区分良、恶性甲状腺肿瘤的较好指标。Gal-3与其他在正常甲状腺组织、大多数非恶性甲状腺阴性的检测指标相比，Gal-3在大部分滤泡上皮起源的甲状腺癌细胞浆过度表达。如能排除桥本病，免疫组化检测Gal-3阳性对甲状腺癌诊断有很高的诊断价值。Ersoz等[28]研究表明，Gal-3是甲状腺恶性病变的强有力指标，可用作FNAB的辅助手段。Lin等[29]则认为，对手术和放射碘难以治疗的晚期甲状腺乳头癌，Gal-3靶向治疗是一个很有前途的治疗方法。弥漫硬化型甲状腺乳头状癌（diffuse sclerosing variant of papillary thyroid carcinoma，DSVPTC）是甲状腺癌较少见的类型，有较高的侵袭性和淋巴结转移率。一项meta分析表明，甲状腺乳头状癌中DSVPTC亚型约占0.7％～6.6％[30]；但在受照射的儿童患者中该亚型比率明显升高，出现远处转移的概率约5％。免疫组化检测提示，DSVPTC具有与普通甲状腺乳头状癌不同的上皮细胞膜抗原Gal-3。由于免疫组化检测花费较少，故在低收入国家Gal-3免疫组化检测是一个可行的指标。

2.2.3 降钙素（Calcitionin）

相对于乳头状癌和滤泡状癌，目前采用PCR进行髓样癌术前诊断研究较少。原因是常规细胞学检查和血清降钙索测定即够对髓样癌作出诊断。降钙素是由32个氨基酸组成的多肽，主要由甲状腺滤泡旁C细胞分泌，是MTC较敏感且特异的肿瘤标志物[31]。降钙素是早期发现MTC的有用和值得推荐的指标。降钙素和癌胚抗原倍增时间（carcinoembryonic antigen doubling time，CEAdt）作为甲状腺髓样癌预测因子的荟萃分析认为，降钙素和CEAdt是MTC复发和死亡的预测指标，CEAdt预测价值高于降钙素[32]。

2.2.4 HBME-l和CK19

HBME-l是间皮瘤相关抗体，早期发现也在滤泡上皮细胞起源的甲状腺癌中表达，尤其是PTC。研究显示，HBME-1在DTC中高表达，未分化癌和良性病变中阴性或部分表达；其特异性和敏感性均较高[33]；和角蛋白19（cytokeratin 19，CK19）联合测定可提高诊断甲状腺癌的准确性。HBME-l、CK19和Gal-3联合检测明显提高滤泡型乳头状甲状腺癌（follicular variantof papillary carcinoma，FVPC）的诊断率，HBME-1与其他肿瘤标志物联合应用可更好诊断PTC[34]。研究认为，多种细胞角蛋白（cytokeratin，CK）可用于区分良、恶性甲状腺病变，其中CK19为低分子量角蛋白，在正常甲状腺滤泡局灶性表达，在PTC中呈弥漫强阳性表达。总之，CK是一个有用的PTC辅助诊断标志物，其特异性不强，与其他标志物联合检测敏感性及特异性较高。

2.2.5 端粒酶

端粒酶是一种核糖核蛋白酶，其功能为延长端粒，确保DNA连续复制。端粒酶缺乏，染色体不稳定，提前衰老。端粒酶活性在大多数恶性肿瘤中明显增加，端粒酶活性或端粒长度改变对甲状腺肿瘤的发展起重要作用。端粒酶反转录酶（human telomerase reverse transcriptase，hTERT）是端粒酶的催化亚单位，研究结果显示，甲状腺癌hTERT阳性率明显高于甲状腺瘤、结节性甲状腺肿和正常甲状腺组织[35]，表明hTERT在甲状腺癌中高度表达，可能是一个特异性较高的甲状腺癌生物标志物，有利于对良、恶性甲状腺肿瘤的鉴别诊断。

2.2.6 其他标记物

PAX8-PPARG癌基因最初被作为甲状腺滤泡癌的特异性标志，但后来也在滤泡型腺瘤（follicular adenoma，FA）中发现。Algeciras-Schimnich等[36]应用RT-PCR及高分辨率片段分析显示，62％的FTC发现PAX8-PPARG重排，而其他甲状腺肿瘤中仅5％。

MicroRNA是一类短序列、非编码的RNA，长约19－25碱基对。Pallante等[37]综述了大量文献表明，microRNA在PTC、未分化甲状腺癌及FTC中过度表达，肯定了在甲状腺肿瘤诊断和治疗中的作用。最近Pennelli等报道[38]，甲状腺髓样癌中miR-21靶向作用于程序性细胞死亡因子-4（programmed cell death 4，PDCD-4），调控其表达水平，其水平的变化与临床病理因素及预后相关。miR-21可作为MTC的预后标记物，调控恢复miR-21表达可作为靶向治疗的一个方向。

RET原癌基因位于10号染色体10q11.2区，经基因重排后被称为RET/PTC癌基因。研究显示，RET/PTC原癌基因在大约20％PTC中发现，其他甲状腺癌未测到。在日本二战时期原子弹爆炸时幸存下来的成年人，RET/PTC重排明显增多[39]。

钠/碘同向转运体（sodium/iodide symporter，NIS）是甲状腺细胞膜上的跨膜糖蛋白，负责转运碘进入细胞内，其在甲状腺癌细胞中表达与其分化程度成反比，在PTC和FTC中仅少数细胞有NIS表达，ATC中则未发现该蛋白表达，而在转移癌中NIS表达一般较原发肿瘤低。有研究指出垂体瘤转化基因结合因子（pituitary tumor transform ing gene binding factor，PBF）是一种原癌基因，其过度表达能使细胞膜上NIS重新分布，从而抑制碘的摄入，而缺失突变的PBF则不能抑制NIS活性。若能抑制PBF过度表达，利用放射性碘治疗甲状腺癌可能更有价值[40]。

目前甲状腺癌分子标记物、治疗靶点和基于分子水平的诊疗策略正在迅速发展。甲状腺癌相关分子标记物的深入研究有助于甲状腺癌的诊断，可为手术方式的选择提供参考。随着分子水平研究的不断进步和各类新的分子标记物持续涌现，可为甲状腺癌的诊断、治疗策略、预后判断提供新的思路。

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Advances in diagnosisand treatmentof thyroid cancer based on m olecular biology

SHEN Lei1，CAO Huimin2，LIYuan3，LIANG Chunli11.Department of General Surgery，Shanghai East Hospital，Tongji University School of Medicine，
Shanghai 200120，China；
2.Department of Thyroid and Breast Medicine，Shanghai Tenth People's Hospital，Tongji
University School of Medicine，Shanghai 200071，China；
3.Research Centerfor Translational Medicine，Shanghai East Hospital，Tongji University School of Medicine，Shanghai 200120，China

The reseach on molecular biology of thyroid cancer has made substantial progress.Further understanding the molecularmarkers helps to improve diagnosis，treatment for thyroid caners.In this paper w e discuss themolecular-based treatment strategies for thyroid cancer.

Thyroid cancer；Molecularmarkers；Molecular-targeted treatments；Progress

R736.1

A

2095-378X（2015）03-0196-05

10.3969/j.issn.2095-378X.2015.03.016

国家自然科学基金项目资助（81400070）

沈 雷（1985—），男，硕士，住院医师，研究甲状腺恶性肿瘤的发生发展、miRNA与乳腺癌细胞凋亡

梁春立，电子信箱：liang2006718@sina.com