尼莫地平新型传输系统的研究

张国锋，张文君，王 立，宋春晓

(1. 哈尔滨商业大学 生命科学与环境科学研究中心，哈尔滨 150076；2. 黑龙江生物科技职业学院，哈尔滨 150025；3. 哈尔滨商业大学 药学院，哈尔滨 150076)

尼莫地平新型传输系统的研究

张国锋1,2，张文君3，王 立3，宋春晓3

(1. 哈尔滨商业大学 生命科学与环境科学研究中心，哈尔滨 150076；2. 黑龙江生物科技职业学院，哈尔滨 150025；3. 哈尔滨商业大学 药学院，哈尔滨 150076)

尼莫地平作为一类二氢吡啶类Ca2+拮抗剂，在脑血管疾病治疗上具有极大的潜力.传统的传输系统具有毒副作用大、生物利用度低等不足.而纳米结构脂质载体、自乳化传递系统等新型药物传输系统不仅能够改善其溶解度和提高生物利用度，而且能增加其在靶向部位的浓度从而发挥新型传输系统的增效减毒的优点.因此开发尼莫地平新型传输系统是很有意义的研究，通过对国内外的尼莫地平新型传输系统文献检索的研究进行了综述.

尼莫地平；传输系统；难溶性

尼莫地平( nimodipine, NMD) 在临床上作为一类二氢吡啶类Ca2+拮抗剂使用，是通过能选择性扩张脑血管和增加脑血流量的作用，主要用于预防和治疗动脉瘤性蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛引起的缺血性神经损伤，是惟一可有效降低缺血性功能障碍发病率和死亡率的治疗药物，在脑血管疾病治疗上具有极大的潜力[1].尼莫地平常用普通制剂有片剂、胶囊剂和注射剂等[2]，由于NMD水溶性较差，研究表明口服给药后体内溶出缓慢而导致其口服生物利用度不超过15%，且体内半衰期较短不到2 h，使用时须频繁给药或连续滴注给药[3].NMD注射液常规使用时为了增加药物的溶解度，市售其注射液中含有约23%的乙醇溶液溶解药物，却增加了药物的刺激性，长期使用易发生静脉炎症的风险[4].

近年来，新型药物传输系统(drug delivery systems, DDS)的出现，主要改善了游离药物的药理学和药效学特征，包括提高药物的溶解性、防止药物在体内迅速失活、降低药物组织毒性、调控药物的释放速度和增加药物的靶向性等.DDS在实际应用中正发挥着越来越重要的作用，其主要原因是能够完善一些已在临床上有显著的治疗效果的药物的制剂学特性.随着NMD普通口服制剂生物利用度低而引发胃肠道反应、肝肾损害等不良反应的出现[5]，研究者们越来越关注临床上NMD常用剂型的安全性问题.因此，研发其新型传输系统提高生物利用度和减少不良反应成为研究者研究的主要方向.本文对国内外NMD的新型传输系统的研究现状通过文献检索做一综述.

1 尼莫地平固体分散体

固体分散体是指在药物传输系统中以某一种高度均匀分散的状态分散在另外一种固态载体中所形成的体系.这种体系的突出特点是提高难溶性药物溶出速率，分析其主要原因有: 1)药物存在分散载体中的通常型态是以分子间相互作用力较小的状态，使其溶出过程中不需要较高的能量去破坏药物的晶格能；2)增加药物的表面积可以提高溶出速率，由Noyes-Whitney 溶出速率方程: dC/dt=KS(Cs-C)可知，固体分散体能成功地减小其的粒子大小和增加表面积，同时具有较高的比表面积的载体材料为较小的药物粒子提供了高度分散的环境，防止药物聚集；3)利用载体与水或是生物液体的亲和特性，当载体传输着药物进入胃肠道时，载体能够迅速溶解或使胃肠液渗入到分散体中给溶出创造了条件首先药物被润湿，保证了难溶性药物与胃肠液的充分接触从而提高了溶出速率[6].

NMD在水中的溶解度仅约为0.02 mg/mL，因此溶出是其吸收的限速步骤.目前国内外已有研究表明成功制备了NMP固体分散体，有研究选择两种系列介孔硅作为载体制备NMP纳米固体分散体，通过比较这两种系列介孔硅载体对NMP溶出行为的影响，同时考察了载体的粒径大小、孔径和孔结构特点与提高NMD溶出速率的相关性，动物体内实验证明了纳米固体分散体能明显提高NMP的生物利用度[7-8].研究表明采用热熔挤出法制备了NMP固体分散体，以乙烯基吡咯烷酮及乙烯/乙酸乙烯酯共聚物为载体，提高了无定形的NMP的量、增大NMP的比表面积及适当增加载体的量都可以提高NMP的溶出速率和溶解度[9].以三维有序大孔壳聚糖为载体，将NMDP分散于载体的大孔孔道中，制备的固体分散体结果表明稳定性良好，能够提高尼莫地平的大鼠口服生物利用度，同时还能使药物长期[10].

2 尼莫地平固体脂质纳米粒和纳米结构脂质载体

固体脂质纳米粒(Solid Lipid Nanoparticles, SLNs)是20世纪90年代初发展的一种新型脂质传输系统，其采用天然或合成的生理相容的固体脂质材料为载体，将药物包裹于类脂核中或吸附于纳米粒表面形成的给药体系[11-12].1999年，首先提出了纳米结构脂质载体系统( Nanostructured Lipid Carriers, NLC)[13]的定义，它是将空间上不相容的特殊固体脂质和液体脂质在一定温度下混合制备而成的，具有特殊纳米结构的胶体给药系统，因此可以承载更多的药物分子，集结了SLNs 所具有的优点，同时提高其载药量，避免了在储存过程中药物泄露等潜在的缺陷.

以聚乳酸-羟基乙酸共聚物为载体材料，采用改良的自乳化溶剂挥发法制备NMD/川芎嗪双载药纳米粒，结果表明体外释药具有明显缓释特征，纳米粒可显著提高NMD脑内含量[14].采用熔融-超声法制备的NMD 长循环纳米结构脂质载体，结果证明包封率高和体外释放缓释效果明显，大鼠体内的药动学研究结果表明纳米结构脂质载体使NMD 在血浆中浓度能维持较长时间，从而提高NMD 的疗效[15].

3 尼莫地平自乳化传递系统

自乳化传递系统(Self-emulsifying Drug Delivery System，SEDDS)[16]是在环境温度(通常指接近人体生理温度，37 ℃左右)条件下，将油、表面活性剂、助表面活性剂以及药物通过缓慢地同一方向搅拌混合均匀，加入水相后，进行稀释自发形成的一种水包油型的均一液体.SEDDS 可以增加传输系统中药物的溶出速率，是因为自乳化系统进入体内，在胃肠道正常的蠕动下，可在胃肠液中自发形成粒径范围在100～500 nm的水包油型微乳或乳剂，在这种状态下，药物是以溶解的状态而存在能够提高其溶解度，形成粒径很小的乳滴便快速分布于整个胃肠道中，提高其生物利用度，同时减少了由于药物与胃肠壁的直接接触而引起的不良反应[17].

自乳化传输系统在微乳的基础上发展形成了自微乳化传递系统，生成的微乳粒径的范围几乎小于50 nm，同时油的比例较SEDDS中的明显减少一般不超过20%，所以自微乳化释药系统表现出更为稳定的物理特性[18].制备自微乳化释药系统研究结果表明其具有稳定的物理特性[19].由自微乳化传输系统衍生而来的过饱和自微乳化给药系统，是在自微乳化传递系统的基础上加入促过饱和物质而形成的一种新剂型，制备成NMD过饱和自微乳，可以加快药物的体外溶出速率，同时抑制药物在胃内析出结晶[20].自微乳化传递系统与适宜的固体材料混合制备成的固体制剂-固体自微乳化药物传递系统，在生理条件下能自发形成粒径小于100 nm的乳滴.将新型的固体自微乳化给药系统和舌下黏膜给药系统相结合，制备了NMD固体自微乳化舌下速溶片，可显著改善药物溶解、溶出和生物利用度[21].

4 尼莫地平微囊和微球

微囊与微球传递系统是近几十年发展起来应用于药物传递的新技术，其制备过程即为微囊化技术[22].选用天然的或合成高分子聚合物材料为载体，再将模型药物作为囊心物包裹，形成药物储库型的微小胶囊称微囊.药物溶解或分散在载体材料中形成的固体骨架物实体，这种基质型微小球状实体的则称为微球，其粒径范围通常在1～250 μm.对于溶解度差而口服生物利用度低的或会引发毒性反应等特点的药物，将其制备成微囊或微球通过口服或非胃肠道给药，可提高其体内生物利用度和延长在体内的半衰期，对药物传输系统的开发具有重要的应用价值.

利用液中干燥法将NMD进行微囊化，载体材料采用生物可降解材料聚乳酸羟基乙酸共聚物，NMD以无定形态存在于微球中，缓释效应显著增强[23].以绿色高分子生物降解材料聚乳酸为载体，采用溶剂提取法制备了NMD微球并对其制备工艺的重复性及药剂学性质进行了考察，为研制NMD微球长效制剂提供参考[24].

5 尼莫地平聚合物胶束

聚合物胶束是指分子中兼有两种极性相反的嵌段(亲水嵌段和疏水嵌段)的共聚物在适宜的溶剂中自组装形成的聚合体，当具有两亲性的聚合物的浓度大于临界胶束浓度后，便会自发形成排列紧密并具有很高的热力学稳定的胶束.聚合物胶束应用在药物传输系统，其典型结构是核-壳结构，其粒径范围大小一般在10～1 000 nm[25].由于胶束的粒径小，进入生物体内后可以躲避巨噬细胞的识别和吞噬，使其有良好的组织渗透性和较长的体内滞留时间，可以对所载的药物起到有效的靶向和控释作用.因此这种新型的传输系统即能提高药效又能降低其毒副作用[26].

为了提高NMD的溶解度，又能避免有机溶剂的应用带来的不安全问题，采用乳化-溶剂蒸发法制备NMD普兰尼克188 纳米胶束[27]，研究结果表明普兰尼克188通过不同的作用机制在药物通过血-脑脊液屏障的过程中起着重要的作用，可以达到脑部靶向作用和增加其在脑内的生物利用度，为脑部靶向传输系统的开发提供了新的思路和策略.选用可生物降解的PEG-PLA共聚物(可注射用水溶性高分子材料聚乙二醇(PEG)和公认的绿色生物可降解疏水性材料聚乳酸(PLA)的聚合物) 和 TPGS (维生素E聚乙二醇琥珀酸酯)为载体材料制备NMD单一胶束和共混胶束，可达到稳定的血药浓度并提高NMD的生物利用度[28].

6尼莫地平注射液

NMD制成注射液用于脑血管疾病治疗上具有极大的潜力，但是由于NMD溶解度很低，大大限制了它在临床中的应用[29].为避免了传统NMD注射液所使用的乙醇、丙二醇等有机溶媒，降低了药物静脉给药时可能引发的刺激性，显著提高了药物应用的安全性，研究制备了NMD脂肪乳注射液[30].采用微射流法制备了NMD纳米乳剂，利用Box-Behnken设计-效应面法优化其处方工艺，并对其理化性质进行了研究.表面活性剂为Solutol HS- 15，油相选用肉豆蔻酸异丙酯，助表面活性剂选择甘油，将NMD 制成鼻腔给药纳米乳制剂，对其理化性质及脑组织靶向性进行初步评价，为纳米乳新型传输系统的开发应用提供实验依据[31].

7 其 他

采用介质研磨法制备NMD纳米混悬剂，研究结果表明纳米冻干粉中药物仍以晶型状态存在，与原药相比，其饱和溶解度提高了近60倍[32].研究表明NMD纳米混悬剂在大鼠体内的生物利用度，以尼莫同为参比，相对生物利用度可达522%[33].研究制备的尼莫地平渗透泵控释片可在12 h内接近零级释放，有更好的缓释效果[34].以L-HPC为膨胀剂，采用挤出-滚圆法制备丸芯，以乙基纤维素为包衣材料，致孔剂选用肠溶性聚丙烯酸树脂，采用流化床包衣法制备可以得到具有适当释药时滞和释药速度的脉冲控释微丸[35].

根据药物的不同理化性质只有选用适宜的传输系统，药物才能发挥良好的疗效，所以作为临床使用的最终形式的药物传输系统是关键的.近年来，研究者对新型传输系统和新技术在医药领域的开发应用，对改善药物生物转化、提高药物体内生物利用度和保证用药的安全有效方面起着重要作用.因此，将一种药物研究制备成不同给药途径的新型传输系统，能给临床用药保证了安全有效和提供更多的选择机会.

随着纳米技术的飞速发展，利用来源广、安全性好和生物可降解的高分子聚合物载体材料，为研发NMD新型药物传输系统的带来了广阔的机会和思路.脂质体、聚合物胶束、纳米粒和纳米乳等药物传输系统不仅可以改善NMD的溶解度、提高生物利用度，而且还具有靶向性，能增加NMD在病灶区域的浓度、延长了药物在血液中的循环时间，缓释效果明显、降低系统毒性.NMD是目前惟一可有效降低缺血性功能障碍发病率和死亡率的治疗药物，其安全用药已经成为目前临床用药的热点问题，故研发安全有效、使用方便和耐受性好药物传输系统是药学研究者努力的方向.

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Research on new drug delivery systems of Nimodipine

ZHANG Guo-feng1,2, ZHANG Wen-jun3, WANG Li3, SONG Chun-xiao3

(1. Research Center on Life Science and Environmental Science, Harbin University of Commerce, Harbin 150076, China;2. Heilongjiang Vocational College of Biology Science and Technology, Harbin 150076, China;3. School of Pharmacy, Harbin University of Commerce, Harbin 150076, China)

Nimodipine as a calcium channel antigonist, has been used in the treatment of cerebrovascular diseases. Conventional drug delivery systems have side effects and low bioavailability. Novel drug delivery systems, such as nanostructured lipid carriers and self-emulsifying drug delivery system, not only improve the solubility and bioavailability of nimodipine, but also increase drug concentration, strengthen therapeutic effect and reduce system toxicity through their targeting effect. Therefore, the development of novel dosage forms is one of the important study directions to nimodipine. The studies on new formulation of nimodipine are reviewed in this paper.

Nimodipine; drug delivery systems; slightly solubility

2015-07-07.

黑龙江省教育厅科学技术研究项目(12541198).

张国锋(1980-)，男，硕士，研究方向：药物传输系统.

张文君(1982-)，女，博士，研究方向：药物传输系统.

R94

A

1672-0946(2015)06-0656-05