抗病毒治疗患者HIV耐药发生的研究进展

左中宝，邢　辉

抗病毒治疗患者HIV耐药发生的研究进展

左中宝，邢辉

由于HIV的高度变异性，患者在服用抗病毒药物时易产生耐药，耐药的产生是影响治疗效果和患者预后的重要原因。本文对抗病毒治疗人群HIV耐药流行及其影响因素相关文献进行回顾。

HIV；抗病毒药物；药物耐受性；依从性

2015年7月，全国（不含港澳台）共报告法定传染病720 085例，死亡1277例，其中AIDS死亡人数989例（77.4%）［1］。AIDS目前仍是危害人类生命和健康较严重的传染性疾病之一。自1996年实施高效抗反转录病毒治疗（highly active antiretroviral therapy，HAART）方法后，治疗效果获得较大提高。美国食品药品监督管理局已批准6大类药物用于AIDS的治疗，分别为：核苷类反转录酶抑制剂（nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NRTIs）、非核苷类反转录酶抑制剂（nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors，NNRTIs）、蛋白酶抑制剂（protease inhibitor，PIs）、融合抑制剂、进入抑制剂和整合酶链转移抑制剂（integrase strand transfer inhibitors，INTIs）。

在WHO的倡导和全球各国的积极努力下，AIDS的抗病毒治疗得以广泛展开。截至2014年底，全球已累计治疗1490万例患者，其中1350万例中低等收入国家的患者正在接受治疗［2］。中国从2002年开始实行AIDS国家免费抗病毒治疗项目并快速推进，到2014年底累计已治疗363 085例［3］。2013年和2014年新增治疗人数累计达154 869例［3-4］，相当于2002—2011年近10年的总治疗人数［5］。

然而，由于HIV本身具有高度的变异性，在药物的选择压力下，随着用药时间延长，耐药毒株会逐渐取代野生毒株，导致耐药的发生。HIV耐药株的出现及流行传播，严重影响了临床抗病毒治疗效果，加大了全球AIDS预防控制的难度。在美国的一项研究中发现，病毒载量≥500 copies/ml的抗病毒治疗患者中耐药率高达76%，耐药的发生是影响HAART长期疗效的主要因素之一，使得AIDS患者病死率升高［6］。扩大治疗的同时是否会导致较多耐药患者的出现，影响一线药物抗病毒治疗方案的长期有效性，值得各级部门密切关注。

1　HIV耐药株流行现状

1.1耐药流行情况目前我国推荐的一线抗病毒药物由2种NRTIs和1种NNRTIs组成，而二线药物方案由2种NRTIs和1种PIs组成。2004—2006年国内31个省的横断面研究发现，患者经过17.4（中位数）个月的治疗后，总的耐药率为19.2%［7］。而另一项国内2003—2012年的研究中发现，2003—2008年的耐药率为15.4%，2008—2012年的耐药率为5.4%；作者分析耐药率下降的原因为我国从2005年以后使用拉米夫定（LAM）替换去羟肌苷（DDI）治疗，从而有效地降低了HIV耐药率［8］。在2011—2012年的队列研究中也可以观察到，江苏省、贵州省、湖南省和重庆市的448例患者经过12个月的治疗后，耐药率仅为2.5%（11/448）［9］。

我国2007—2013年HIV病毒抑制失败人群Meta分析发现，耐药率为57%（95%CI 49%～65%），而NNRTIs、NRTIs和PIs类耐药率依次为54%、40%和1.45%［10］。而在我国吸毒人群中的研究发现，2003—2012年的929例静脉注射吸毒人群病毒抑制失败（病毒载量≥1000 copies/ml）的175份样本中，68例发生耐药突变（38.9%），对NRTIs、NNRTIs 和PIs的耐药率分别是52.9%、76.5%和4.4%［11］。同样在2010—2011年河南省的一项横断面研究中发现，纳入了一线药物治疗时间超过1年的病毒抑制失败患者共3235例，2095例（64.76%）发生耐药，对NRTIs、NNRTIs和PIs的耐药率分别是50.26%、63.12%和1.30%，42.60%的病毒抑制失败患者既对NNRTIs耐药又对NRTIs耐药［12］。因为治疗人群服用的多为仅含NRTIs和NNRTIs的一线药物，而PIs类药物的使用人数较少，以上研究均证实了我国的HIV耐药主要集中在NNRTIs和NRTIs类药物，而针对PIs的耐药率还较低。

其他国家的耐药流行情况则与我国不同。意大利的一项研究表明，近10年来随着PIs类药物的扩大使用，NRTIs的耐药率从2003—2004年的79.1%下降到2010—2012年的40.8%，NNRTIs从77.8%降到53.8%，PIs从59.8%降到18.9%，这表明PIs类药物的推广使用可以减少耐药的产生［13］。而韩国研究发现，对NNRTIs、NRTIs和PIs类药物的耐药率分别是27.2%、41.9%和23.3%［14］。欧洲的研究发现，1997—2012年接受耐药测试的人群中，对NNRTIs、NRTIs和PIs类药物的耐药率分别是51.6%、70.3% 和46.1%［15］。发达国家由于经济水平高，患者更早开始服用PIs类药物，因此PIs类药物的耐药率已远远高于我国，但这些国家推广服用PIs类药物以后，治疗患者的总体耐药率呈现下降的趋势。

1.2耐药毒株突变我国的一些研究发现，NNRTIs的耐药突变位点主要是K103N和Y181C，除此以外还有一些其他的突变位点如G190A/S/E和K101E/H/P等［7，16］。泰国的一项研究发现，引起奈韦拉平（NVP）耐药相关突变位点出现频率最高的是Y181C（54.3%），而引起依非韦伦（EFV）耐药相关突变位点出现频率最高的则为K103N（56.5%）［17］。

NRTIs最常见的耐药突变位点是M184V，除此以外还包括多双脱氧核苷类耐药和胸苷类似物耐药突变等。M184V是导致LAM耐药的主要突变，使用LAM作为单一药物进行治疗时，M184V突变可以在几周内取代野生毒株，并且当LAM作为HARRT中的一种药物时，M184V突变总是首先出现［18］。河南省［12-19］、云南省［20］、2009—2010年全国队列研究［16］以及国外的研究［21-22］均发现耐药突变位点发生率最高的是M184V。

PIs类药物由于在我国使用较少，时间也较晚，所以统计出的突变位点的频数都较低，包括L90M、I54V、I47V和M46I等。但国外使用较多的常见突变位点有L90M、V82A/T/F及I84V等。PIs的耐药突变常需几个突变位点的积累才可以产生耐药，然而有研究发现某些特定的突变如I47A和V32I，可以导致对PIs的高度耐药［23］。

2　HIV耐药影响因素

HIV耐药是由多种原因造成的，相关研究发现，耐药发生与基线CD4+T淋巴细胞计数、初始治疗方案、基线病毒载量和依从性有关［7，12，16］。

2.1CD4+T淋巴细胞计数WHO推荐将CD4+T淋巴细胞≤500/μl作为开始抗病毒治疗的初始时间，而我国最新的2012版HIV治疗指南中也采用了这个标准。提高CD4+T淋巴细胞计数可以使患者在早期得到治疗，从而获得更好的病毒抑制和临床治疗效果。研究发现，开始治疗时CD4+T淋巴细胞计数≥500/μl的患者发生耐药的危险性显著低于CD4+T淋巴细胞计数＜500/μl的患者，并且高CD4+T淋巴细胞计数组在病毒抑制和依从性上也要显著优于低CD4+T淋巴细胞计数组［24］。然而也有相反的研究结论，CD4+T淋巴细胞计数高（≥300/μl）的患者在开始联合抗病毒治疗后更容易从HIV护理中心退出，这也会导致部分高CD4+T淋巴细胞计数患者的病毒抑制失败［25］。故提高患者开始治疗时的CD4+T淋巴细胞计数虽有助于增强病毒抑制、提高服药依从性和降低耐药发生等，但长期的综合效果还需要更多的研究证实。

2.2药物①遗传屏障：遗传屏障是指病毒对特定的药物产生耐药并逃避药物的选择压力所需要突变的碱基个数。单独使用一种NNRTIs可在很短的时间内产生耐药，这是因为该类药物耐药“遗传屏障”较低，只需单个位点的突变即可引发耐药。有学者发现，使用单剂NVP阻断母婴传播的妇女会产生耐药，而且出生后的婴儿会比成人更快产生NVP耐药，即使妊娠后期服用单剂替诺福韦酯（TDF）/恩曲他滨的妇女也无法阻断NNRTIs耐药的产生［26］。然而PIs耐药“遗传屏障”较高，需要多位点的突变和更长时间才能产生耐药。因此选择高“遗传屏障”的药物会减少耐药的发生。②治疗药物方案：药物治疗方案的不同会对治疗效果产生影响。国内的一项研究发现，患者在2008年以前服用以DDI和LAM为基础的抗病毒治疗药物，以LAM为基础的抗病毒治疗药物在依从性、病毒抑制和耐药发生上的结果显著优于以DDI为基础的抗病毒治疗药物［8］。目前中国推荐的一线和二线标准化治疗药物为TDF/齐多夫定（AZT）+LAM+EFV/NVP和TDF/AZT+LAM+洛匹那韦/利托那韦，而现在欧美国家尝试一种新的二联药物治疗方案即阿扎那韦/利托那韦+LAM。该方案有效、安全且治疗效果不低于传统的三联药物［27-28］。与传统的治疗方案相比，它可以降低NRTIs的长期毒性，减少抗病毒治疗的费用［29］。Blanco等［30］研究发现，患者服用相同成分的单一药片方案与非单一药片方案相比，服药的简单性使得患者具有良好的依从性，从而可以有效减少耐药的发生。

2.3依从性保持服药依从性可以有效地减少HIV耐药产生。早期研究已经证明，对HARRT依从性提高10%，疾病的进展就会降低21%［31］。研究结果显示，当服药依从性为70%～80%时，发生耐药的危险比服药依从性更差的患者还要高。这可能是因为服药依从性差的患者体内药物浓度低，低药物浓度无法形成选择压力，而服药依从性在70%～80%的患者体内药物浓度不能完全抑制病毒的复制，但是同时又可以对耐药毒株形成充足的选择压力。国内外许多研究都已经证明依从性差会导致耐药的发生［7，12，32-33］。因此，有必要开展更多的健康教育工作，提高患者的依从性，减少HIV耐药的发生。

影响服药依从性的因素有很多，Glass等［34］发现可以增加依从性的因素有方案的简化、联合抗病毒治疗药物种类的改变、联合抗病毒治疗时间的减少和使用联合药物，降低依从性的因素有年龄较小、基础教育、静脉吸毒、酒精依赖和抑郁等因素。Anuradha等［35］研究发现高CD4+T淋巴细胞计数、患者对抗病毒治疗的信心及积极健康的心理有助于好的依从性。亚洲一项研究发现，服用NNRTIs+NRTIs药物患者的依从性显著低于服用NRTIs+PIs药物的患者［36］。

2.4其他影响HIV耐药产生的原因还有患者年龄、治疗时间和WHO临床分期等。研究发现，小于30岁的患者发生耐药的危险更高；随着治疗时间的逐渐延长，耐药率也就越高；WHO临床分期Ⅲ/Ⅳ型由于患病程度较高，发生耐药的可能性也就越大［12］。

3　展　望

HIV的扩大化治疗已经在全球逐渐开展并取得了良好的疗效，但是目前的治疗方案仅能控制病情，而HIV治疗的最终目的是使患者痊愈，随着美国“密西西比婴儿”以及“波士顿病人”的出现，我们相信“治愈”并非遥不可及［37］。

在目前的情况下，免费抗病毒治疗产生的实际费用是少于因HIV额外感染治疗产生的费用，也就是说，提供免费的抗病毒治疗可以减少HIV的额外感染，从经济学的角度上说，节省政府开支的同时降低HIV的传播，继而减少HIV感染者的增加［38］。但是在扩大治疗的同时须做好相应的监测，尽可能地避免HIV耐药的产生和传播。病毒载量被认为是衡量抗HIV治疗最可靠的指标，然而在一些中低等收入国家，由于技术及资金的原因，往往无法进行病毒载量的测定［39］。因此WHO推荐在中低等收入国家采用免疫学指标衡量抗HIV治疗，而一些研究已经证实了免疫学指标在预测病毒学失败上的低效［40-41］。因此，有学者通过CD4+T淋巴细胞计数来推导病毒载量，以此来指导对患者的干预和治疗，为抗病毒药物的合理选择提供指导［42］。

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（2015-10-10收稿2015-11-08修回）

（责任编委王永怡本文编辑卢福昱）

Research advances in HIV drug resistance
among patients receiving antiretroviral treatment

ZUO Zhong-bao，XING Hui*Division of Virology and Immunology，National Center for AIDS/STD Control and Prevention，Chinese Center for Disease Control and Prevention，Beijing 102206，China *Corresponding author，E-mail:xingh@chinaaids.cn

Due to high variability of HIV，drug resistance tends to occur in patients taking antiviral agents，which is an important factor affecting the therapeutic efficacy and prognosis.This article provides an overview of prevalence of HIV drug resistance among patients receiving antiviral therapy and the factors influencing drug resistance.

HIV；antiviral agents；drug tolerance；compliance

邢辉，E-mail:xingh@chinaaids.cn

10.3969/j.issn.1007-8134.2015.06.004

国家“十二五”科技重大专项（2012ZX10001-002、2013ZX10005-001）；国家自然科学基金（81471962、81261120393）；广西八桂学者艾滋病防控关键技术岗位专项经费

102206北京，中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心病毒及免疫研究室（左中宝、邢辉）