《慢性乙型肝炎防治指南》（2015更新版）要点解读

吕　飒，游绍莉，朱　冰，辛绍杰

《慢性乙型肝炎防治指南》（2015更新版）要点解读

吕飒，游绍莉，朱冰，辛绍杰

本文对2015年版与2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》在临床诊断指标的变化、抗病毒治疗策略的调整以及特殊患者治疗推荐意见方面进行要点分析和解读，以期能更好地理解新版指南，指导临床实践。

乙型肝炎，慢性；乙型肝炎病毒；指南

中华医学会肝病学分会和感染病学分会为了规范慢性乙型肝炎（乙肝）的预防与诊治，于2005年组织有关专家制订了我国第一版《慢性乙型肝炎防治指南》，并于2010年进行了第一次修订［1］，时隔5年，再次对指南进行更新［2］。尽管近几年欧洲、美国以及亚洲太平洋等地区相关学术机构都进行了指南的更新，但我国更新版的指南对于我国慢性乙肝的诊疗应该更有针对性。下面就中国2015更新版指南变化要点进行解读。

1　人群病毒携带率和预防疫苗接种剂量的变化

2006年全国乙肝血清流行病学调查表明，我国1～59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%，标志着中国从由乙肝的高流行区转为中流行区［1］。新版指南增加了2014年的最新调查结果，即1～4岁、5～14岁和15～29岁人群HBsAg携带率分别为0.32%、0.94%和4.38%［2］。换言之，就是低年龄组人群的HBV携带率大幅度下降，显示出国家乙肝疫苗预防接种的巨大成果。

在预防疫苗接种剂量方面，去除了2010年版的低剂量，对新生儿推荐10 μg重组酵母乙肝疫苗或20 μg仓鼠卵巢细胞重组乙肝疫苗，对成人建议接种20 μg重组酵母乙肝疫苗或20 μg仓鼠卵巢细胞重组乙肝疫苗。免疫功能低下或无应答者，也都要增加疫苗的接种剂量（如60 μg）和针次。这些都来自于国际高级别循证医学证据，认为高剂量会获得高免疫应答。

2　临床诊断方面的新指标

2.1实验室和病理检查诊断方面新版指南中将乙肝血清学检测中HBsAg定量检测作为A级证据，认为HBsAg定量检测对于预测疾病进展、抗病毒疗效和预后有重要作用。同时也提到在HBeAg阳性的慢性乙肝患者中，抗HBc抗体的基线水平对聚乙二醇干扰素（pegylated interferon，Peg-IFN）和核苷（酸）类药物治疗的疗效有一定的预测价值，但因为对于抗HBc抗体目前尚无标准化的试剂盒进行检测，因此还须要进一步研究。新版指南在病理诊断中引入国际上常用的评价肝脏组织炎症坏死及纤维化程度的Metavir评分系统，旨在规范肝脏病理的评价体系，对于规范评估抗病毒治疗后肝纤维化或肝硬化的逆转情况有了统一标准。

2.2肝纤维化的非侵袭性诊断方面肝脏穿刺活体组织检查（肝活检）虽然是诊断肝纤维化或肝硬化的“金标准”，但毕竟是一种有创操作。新版指南除了推荐瞬时弹性成像这种较为成熟的无创检查，还推荐了2个指标即AST与PLT比率指数（aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index，APRI）评分和FIB-4指数［（年龄×AST）/（PLT×ALT平方根）］，都是基于氨基转移酶和PLT的比率来判断肝纤维化或肝硬化，相对应的纤维化分期采用的是Metavir系统。APRI评分如果＞2，预示患者已发生肝硬化，其在诊断HBV相关显著肝纤维化方面有较好的准确性，可使1/3的肝硬化患者避免肝活检［3］。FIB-4指数在HCV感染所致的无创肝纤维化评估中应用较多，但乙肝方面的研究较少，在不同病因所致的肝炎中此评分的界值都有所不同。因为计算和判读简便，这2个评分也被WHO所推荐［3］。但须注意的是我国的乙肝患者经常使用一些保肝降酶药物，这些药物可能会导致氨基转移酶降低，因此计算出的评分欠准确，须在患者使用降酶药物之前计算评分。

3　抗病毒治疗策略的调整

3.1治疗目标更加明确具体总体的治疗目标无变化，但与2010年版指南相比，提出了更加具体的治疗终点，即理想终点、满意终点和可接受的基本终点。前2个终点都是希望能够达到“停药后的持久应答不反弹”。新版指南提到了对于部分合适的患者应尽可能追求“临床治愈”，旨在追求更高的目标，才能更好地减缓疾病进程。

3.2须进一步行抗病毒治疗评估的患者年龄降低新版指南在适应证方面与2010年版指南类似，仍然建议根据血清HBV DNA水平、血清ALT水平和肝病严重程度来决定。但对于疾病进展风险较大的患者即高危人群，新版指南建议应该给予抗病毒治疗，包括：①年龄大于30岁，ALT水平持续处于1～2倍正常值上限，或者虽然ALT正常，但有肝硬化或肝癌家族史，都建议行肝活检或无创性评估，明确肝纤维化情况后决定是否进行抗病毒治疗；②存在肝硬化的客观证据时，无论ALT水平如何，只要HBV DNA阳性，都应该考虑抗病毒治疗。新版指南将须进一步评估的人群年龄降低到30岁，就是为了能更多地发现确实需要抗病毒治疗的患者，早期阻止或减缓疾病的进展。

3.3干扰素（interferon，IFN）联合治疗方案和预测因素的推荐在2010年版指南中并未对IFN联合或序贯核苷（酸）类药物治疗给出推荐意见，随着近几年相关研究的开展，到目前为止虽然尚无结论性的意见，但是同步联合或者使用核苷（酸）类药物降低病毒载量后联合或序贯Peg-IFN的方案，较核苷（酸）类药物单药在HBeAg血清学转换及HBsAg滴度下降方面还是具有一定优势的［4-6］。但是也有临床研究显示联合用药并未在此方面有所提高［7］，且还应考虑到IFN可能带来的不良反应和经济负担，因此新版指南仍然建议须继续进行深入评估。

IFN治疗过程中的预测因素包括HBsAg定量和HBVDNA水平，新版指南利用这2个指标给予了一定的路线图。对于HBeAg阳性的患者，治疗24周是重要的评估点，若HBsAg滴度＜1500 IU/ml，就可以继续治疗至48周；若HBsAg滴度＞20 000 IU/ml，继续治疗疗效也不理想，应该考虑停止Peg-IFN治疗。对于HBeAg阴性的患者，治疗12周是重要的评估点，若HBsAg滴度未下降且HBV DNA较基线下降＜2 log10IU/ml，也应该考虑停止治疗。大量的研究已经证实HBsAg定量水平的变化是治疗应答的良好预测因素［8-11］。

3.4抗病毒一线用药更为明确不同于2010年版指南，新版指南在初始治疗的药物选择方面明确优先推荐强效低耐药的恩替卡韦（ETV）和替诺福韦酯（TDF）或Peg-IFN，尽量不选用拉米夫定（LAM）、替比夫定（LdT）、阿德福韦酯（ADV）及普通IFN。对于已经开始服用LAM、LdT或ADV治疗的患者，建议在抗病毒治疗过程中按照“路线图”概念指导用药以提高疗效并减少耐药的发生。若已经发生耐药，TDF可以作为挽救治疗单独应用。但不推荐改用或加用IFN类联合治疗，因为研究证实这种挽救治疗的应答率较低［12］。

3.5核苷（酸）类药物抗病毒治疗疗程明显延长

3.5.1HBeAg阳性慢性乙肝患者新版指南强调HBeAg血清学转换后再巩固治疗时间至少3年，总疗程至少4年，因此用药时间明显延长。近期所有公布的美国、欧洲以及亚洲太平洋肝病研究机构的指南中都无类似具体时间的推荐，我国指南所制订的推荐疗程也是基于目前很多的临床研究结果，这些研究已经证实达到原来的停药标准停药后复发几率高，延长疗程可减少复发。但究竟应该延长多长时间，或者是否可以利用HBsAg定量水平或其他指标来指导停药时机，还需要更多的研究予以证实。

3.5.2HBeAg阴性慢性乙肝患者2010年版指南建议用药后达到HBV DNA低于检测下限以及ALT正常后，至少再巩固1.5年（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变且总疗程至少已达到2.5年者，可考虑停药。但新版指南建议治疗达到HBsAg消失且HBV DNA检测不到，再巩固治疗1.5年（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变时，可考虑停药。因此强调了这类患者停药更要谨慎，因为复发率高，应该追求满意的治疗终点才能考虑停药。

4　特殊患者的抗病毒治疗方案推荐

新版指南对特殊患者抗病毒治疗的推荐意见有11条，占整个指南推荐意见的一半，尤其较2010年版新增了有关肾脏疾病或高危风险患者的处理意见，是新版指南的一个亮点。

4.1应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者越来越多的研究已经证实HBsAg阳性患者应用免疫抑制剂或化疗药物治疗期间或治疗后，20%～50%可发生不同程度的HBV DNA载量升高，重者可发生肝衰竭甚至死亡，应用核苷（酸）类药物可预防性治疗并减少HBV再激活［13-15］。新版指南建议在治疗前对将接受的免疫抑制剂风险进行评估，并强调即使患者HBsAg阴性，只要抗HBc阳性，也应在使用高风险的B细胞单克隆抗体等类药物时，预防性应用抗病毒药物。在选择用药方面对于预期疗程较长的患者，推荐的仍然是强效低耐药的核苷（酸）类药物ETV 或TDF，而不再推荐LAM或ADV。

4.2HBV导致的肝衰竭新版指南明确推荐对于HBsAg阳性或HBV DNA阳性的急性或亚急性肝衰竭患者，应尽早使用强效抗病毒药物ETV或TDF。即使出现HBsAg转阴及HBV DNA低于检测下限，仍不能完全排除体内残存HBV，因此抗病毒治疗应持续至发生HBsAg血清学转换。对于慢加急或亚急性肝衰竭患者，只要HBV DNA阳性，均应给予抗病毒治疗。已有的临床研究证实，在由HBV导致的肝衰竭治疗过程中，HBV DNA下降的速度及程度与病情的预后有直接关系，核苷类药物可以迅速降低HBV DNA水平，降低终末期肝病模型评分和Child-Pugh评分，提高患者长期生存率［16-17］。

4.3妊娠患者因HBeAg阳性孕妇的新生儿经正规预防后，仍有5%～15%发生慢性HBV感染。新版指南指出：①在抗病毒方面，HBV DNA高载量（＞2×106IU/ml）的孕妇，在充分沟通和知情同意基础上，可于妊娠第24～28周开始给予TDF、LdT或LAM治疗；而对于HBsAg阳性、HBeAg阴性的孕妇无推荐意见。但有文献报道新生儿经过标准预防，保护率可达到98%～100%，因此无须给予抗病毒治疗［18］。②在产后停药时间方面，未给出具体时间点，建议可以产后停药，并加强随访和监测。但对于处于免疫耐受期，仅仅希望通过降低病毒载量阻断母婴垂直传播而在妊娠后期加用抗病毒药物的孕妇，确实面临着很快停药是否安全以及抗病毒治疗是否值得的问题，这仍须进一步研究。③在是否可以母乳喂养方面，建议产后可母乳喂养。虽然理论上HBV感染孕妇可能会通过乳汁将病毒传染给婴幼儿，但尚缺乏循证医学证据。相反，有证据表明，母乳喂养并不增加感染风险［19］，因此指南仍然推荐母乳喂养。但由于核苷（酸）类药物可以通过乳汁分泌，服药时哺乳是否对新生儿有一定影响尚不得而知，因此应在停药后根据每种药物的半衰期酌情决定何时开始哺乳。

4.4儿童患者对儿童患者的治疗更关注的是药物安全性和长期使用的耐药性问题。目前可适合儿童使用的抗病毒药物比较受限。新版指南建议，2岁以上的儿童只能应用普通IFN、LAM和ETV，12岁以上还可以选择ADV和TDF，并无推荐应用LdT 和Peg-IFN。因为目前LdT还处于在儿童中进行药代动力学研究阶段，Peg-IFN α-2a也正在全球3岁以上儿童患者中进行Ⅲ期临床研究，因此这2种药物在儿童中的安全性和疗效还须验证。

4.5肾损害患者HBV感染且未应用抗病毒药物的患者发生肾损害的几率显著高于非HBV感染者［18］，而且ADV和TDF在长期治疗过程中血肌酐升高的发生率各为3.0%和2.2%，因此应该避免在有肾脏疾病及高危风险的患者中应用这2种药物。这类患者应该尽可能选择可能具有肾脏保护功能的LdT或无明显肾毒性且强效低耐药的ETV。同时还应注意患者的肌酐清除率、是否需要血液透析等情况，按照药品说明书调整用药剂量和间隔时间。

总之，新版指南在总结近期大量循证医学证据的基础上进行了重要的更新，其中突出的几点为：①须进行抗病毒治疗评估的对象，将年龄从40岁降低到30岁，即使ALT正常或轻度升高，也应尽量找到其明显肝脏炎症或纤维化的证据，积极给予抗病毒治疗；②若应用核苷（酸）类药物，无论是普通患者还是特殊类型的患者，都建议选择强效低耐药药物ETV或TDF；③无论HBeAg阳性或阴性，抗病毒治疗的疗程都应延长，以避免停药后复发；④指南结尾提到了10个待解决问题，都是凝练的有实际意义的临床问题，为进一步引导聚集临床科研力量，获得高等级循证医学证据的研究提供了明确方向。

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［2］中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2015更新版）［J］.传染病信息，2015，28（6）:321-340.

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（2015-11-20收稿2015-11-25修回）

（责任编委李军本文编辑张云辉）

Interpretation of the guideline of prevention and treatment of chronic hepatitis B（a 2015 update）

LV Sa，YOU Shao-li，ZHU Bing，XIN Shao-jie*Liver Failure Treatment and Research Center，302 Hospital of PLA，Beijing 100039，China *Corresponding author，E-mail:xinshaojie302@163.com

This article focuses on the differences between China guideline on prevention，care and treatment of chronic hepatitis B（2015 edition）and the one（2010 edition）in the diagnosis and treatment，including the changes of clinical diagnosis indicators，adjustment of antiviral treatment strategies and the treatment of special populations，so as to have a better understanding of the guideline （2015 edition）and provide guidance in clinical practice.

hepatitis B，chronic；hepatitis B virus；guidebooks

·导向与述评·

10.3969/j.issn.1007-8134.2015.06.002

国家自然科学基金（81202330）；国家“十二五”科技重大专项（2012ZX10002004-005）

100039北京，解放军第三〇二医院肝衰竭诊疗与研究中心（吕飒、游绍莉、朱冰、辛绍杰）

辛绍杰，E-mail:xinshaojie302@163.com