从生产角度谈中药浓缩丸剂治疗效果的影响因素

卢鹏伟 牛艳阳

（1.河南医药技师学院，河南开封475001；2.开封市泌尿专科医院，河南开封475001）

0 引言

中药丸剂是我国古老的传统剂型之一。现代剂型，如片剂、胶囊剂、注射剂等出现以后，丸剂的使用范围日益缩小。虽然在国外已很少使用，但在我国的中成药份额中仍占有相当大的比重。

“丸者，缓也。”中药丸剂具有作用持久，可以包衣而掩盖其不良气味，防止变质、吸潮，服用方便以及生产工艺简单等优点，特别适用于慢性疾病的治疗和调养等。

影响中药丸剂疗效的因素很多。中药丸剂的发展以浓缩丸为主，传统的大蜜丸因其体积大、用量大、不易储存等原因，多改为浓缩丸剂。本文从生产实践出发，在分析影响中药片剂的质量因素和影响中成药疗效的因素的基础[1-2]之上，从人员、生产设备、物料、生产工艺、生产环境5个方面来分析。这5个方面的重要性不尽相同，其主要以物料、工艺条件、生产设备为主。

1 人员

2010版GMP中第18条规定了企业应当配备一定数量和有适当资质的管理和操作人员及职责要求。第22条和第23条分别规定了生产管理负责人和质量管理负责人的资质要求，如学历、工作经验和与药品有关的相关培训等。

在生产实践中，笔者发现并认为，有较高学历、相对稳定、有经验的操作人员更能胜任关键生产岗位的工作需要。建议企业可提高操作人员的素质要求以更加满足GMP的要求和自身的工作需要。同时，在生产中应严格加强对操作人员的监督和管理，确保生产工艺的正确可控实施，只有这样才能确保产品的质量，保证产品的治疗效果。高素质的生产和质量管理人员可以制定出切实可行的生产工艺规程，加强对生产过程的监控（如中药材的质量、来源等），可适当处理生产过程中出现的各种问题，确保产品的质量，保证产品的疗效。

从GMP的角度而言，人员是浓缩丸剂的微生物限度指标的重要的污染源之一，微生物的污染势必影响到产品的疗效。在浓缩丸剂的生产中，尤其在中药材净制、炮制、粉碎等的生产中，操作人员与药材的接触机会较多，污染的可能性也很大。因此，在生产过程中，要加强人员卫生工作管理，将人员造成污染的可能性降到最低。

2 生产设备

中药浓缩丸剂生产中常用的设备有粉碎、提取和制剂加工等设备。

2.1 粉碎设备

国内多采用中药粉碎机组，包括药材的破碎、粗粉碎、精粉碎、过筛等过程。粉碎对中药浓缩丸剂的疗效影响较小。现在中药超微粉碎技术和设备已日臻成熟。虽然超微粉碎可将药材的粉碎粒径从传统粉碎的150～200μm提高到现在的5～10μm，可以达到95%的破壁率，可以使药材的有效成分溶解、释放更快、更充分，提高药材的利用率，提高疗效，但是超微粉碎生产设备和生产成本相对较高，在实际生产中应用还较少，目前在珍珠[3]、冬虫夏草[4]、人参[5]、西洋参、鹿茸等贵重药材的粉碎中应用较为广泛。

2.2 提取浓缩设备

国内生产企业多用多功能提取罐来提取药材。多功能提取罐用于药材的水提，可以对含有挥发性有效成分的药材先提取成分后，再进行水溶性成分的提取，可以较好地提取其有效成分。然而，对于有些需要特殊处理的药材（如龙骨、牡蛎等质地坚硬药材）不能进行先煎提取，这会使有效成分损失较大，影响到产品的疗效，有待改进。

水提取液的浓缩多需高温，且耗时长，对有效成分的影响较大，水提液仍缺乏有效的浓缩方法和设备。醇提法（如渗漉法）提取的药液可采取低温浓缩，可缩短浓缩时间，降低有效成分的损失，保证产品的疗效。目前，中药的提取浓缩是对疗效影响较大的因素之一。

新的提取方法和设备，如微波辅助提取[6]、超声波提取[7]，多处于试验阶段，在实际生产中较少使用。而超临界提取[8]目前有较多的应用，具有提取温度低、不破坏有效成分等特点，多用于脂溶性有效成分的提取，在生产中有一定的应用。

2.3 制剂加工设备

浓缩丸剂生产中的制坨、制丸等制丸设备和过程较为简单，一般温度不高，故对产品的疗效影响不大。

浓缩丸剂的干燥时间一般较长，对疗效影响较大。笔者曾参与了丸剂干燥工艺和设备的改进，将热风循环烘箱的传统静态干燥方式改为微波干燥灭菌的动态干燥方式，使干燥时间从原来的20～28 h缩短为现在的30 min。同时，微波干燥兼具灭菌的作用，浓缩丸剂的溶散时限指标有所改进，有效成分的损失有所降低，提高了产品的疗效[9-12]。目前，微波干燥技术在国内的浓缩丸剂生产中被广泛应用。

3 物料

2010版GMP规定，物料包括原料、辅料和包装材料。

中药浓缩丸剂的原料是中药材和中药饮片。中药饮片是中药材经过加工制成的，可直接供生产和调剂用，中药材的质量直接影响到中药浓缩丸剂的质量。因中药材的需求量逐年增加，单纯追求产量以及在生产中过多使用化肥农药等造成中药材质量下降。

2010版GMP附录中《中药制剂》第3条规定，中药制剂的质量与中药材和中药饮片的质量、中药材前处理和中药提取工艺密切相关。应当对中药材和中药饮片的质量以及中药材前处理、中药提取工艺严格控制。第4条规定了中药材来源应当相对稳定。因此，中药片剂生产企业在购进中药材原料时，应尽可能保持中药材来源的稳定性。必要时，应当从经过GAP认证的产地或饮片GMP认证的企业购进自己的中药材，或建立自己的规范化的中药材种植基地。

国家在大力推广GAP（中药材生产质量管理规范）的实施，为确保中药材的质量起到了良好的监督和促进作用。例如，河南宛西药业的主要产品为六味地黄丸等系列产品，为保护其中的主要原料之一——山茱萸，在主产区建设符合国家GAP的山茱萸生产基地，以保证药材的质量；北京的同仁堂药业在浙江和河南南阳建立山茱萸GAP基地，在安徽铜陵建立牡丹皮基地，在湖北建立茯苓基地；天津的天士力药业在山西商洛建立丹参GAP基地。

中药饮片是在中药材的基础之上加工而成的。饮片炮制的规范与否，将直接影响到饮片质量的好坏。目前国内仍然存在着各省不同的中药材炮制规范，不同的炮制方法势必会造成药材的疗效的差异。中药饮片GMP的实施，促进了饮片加工炮制的规范化，也将对中药丸剂的质量起到保证作用。

药用辅料和包装材料也对浓缩丸剂的疗效有一定的影响。如辅料的质量，可能影响到丸剂的溶出速度，影响到疗效的发挥。包装材料的好坏影响到丸剂的稳定性，也影响到疗效。但二者相对原料而言，对疗效的影响程度较小。将来我国药用辅料GMP和包装材料GMP的实施，必将对浓缩丸剂疗效的发挥起到保障作用。

4 工艺条件

中药浓缩丸剂生产中对中药材的处理是提取和制粉，其生产工艺流程如图1所示。而对不同药材的处理应建立在科学的基础之上。如六味地黄丸（浓缩丸）中山茱萸药材的处理：处方量2/3的山茱萸制粉，1/3的山茱萸提取，而在研究中发现，山茱萸的有效成分不易溶解于水，故该处理方法势必影响到疗效的发挥，有待进一步改进。

图1 浓缩丸剂生产工艺流程图

5 生产环境

生产制剂过程的环境改变，也会对疗效造成一定的影响。如环境温湿度的改变可能使丸剂的微生物限度超出规定的范围，或者造成产品吸潮，使丸剂的水分超限，进而影响到产品的稳定性，造成疗效降低。

中药材种植生产的环境对中药材的质量影响很大，如土壤、气候等因素。河南的四大怀药是公认的地道药材。如地黄，明代《本草蒙荃》载“地黄江浙种者，受南方阳气，质虽光润而力微，怀庆生者系北方纯阴，皮有疙瘩而力大”。李时珍的《本草纲目》曰：“今人推以怀庆地黄为上。”怀庆（今河南焦作温县、武陟等地）一带，土壤和气候条件等适合地黄等药材的生长，足以说明环境对药材质量的影响。地黄的现代成分研究表明，怀地黄中梓醇、地黄苷D、地黄苷A等环烯醚萜苷类成分明显高于其他产地的地黄的含量[13-18]。HPLC测定不同产地的山药中DHEA的含量，结果表明，怀山药的DHEA的含量高于其他产地的含量，说明怀山药的质量优于其他产地的质量[19]。又如牛膝在四川、湖北、陕西等省均有生产，但以怀牛膝质量最佳，数量也居全国之首，其主产区即现在的河南省焦作市的温县、武陟等地。测定结果表明：以河南武陟、温县等地所产牛膝中β-蜕皮甾酮的含量为高，这与传统认为牛膝以河南省怀庆府所产为道地药材的评价相一致[20]。对道地和非道地怀牛膝中β-蜕皮甾酮含量进行分析，道地产区药材含量高于非道地产区药材，不同产地间怀牛膝中β-蜕皮甾酮含量无显著性差异。应用中药色谱指纹图谱相似度评价系统（2004A版）进行图谱分析，结果表明，不同产地牛膝的相关系数有一定的差异，河南道地药材怀牛膝相似度均大于0.95，而河北、亳州等其他产地的牛膝的相似度则低于0.95[21]。

6 结语

综上所述，生产中影响中药浓缩丸剂疗效的因素主要有5个方面，分别是人员、生产设备、物料、生产工艺、生产环境。因此，在生产过程中，生产企业应从这5个方面对产品的质量加强管理，加强对生产中人员的管理，加强对生产中物料的质量控制，加大新设备、新技术等在生产中的实际应用，改进生产工艺，只有这样才能有效地保证产品的治疗效果。

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