糖尿病患者不同病程状态下血管内皮功能的比较研究

黄薇，李茂蓉，陈芳，张晓蓉，刘英

[北京市海淀医院(北京大学第三医院海淀院区),a 内分泌科，b 超声科，c 图书馆，100080]



·论著·

糖尿病患者不同病程状态下血管内皮功能的比较研究

黄薇a，李茂蓉a，陈芳a，张晓蓉b，刘英c

[北京市海淀医院(北京大学第三医院海淀院区),a 内分泌科，b 超声科，c 图书馆，100080]

[摘要]目的了解不同病程状态下2型糖尿病患者血管内皮功能损害的差异，并探讨其与各危险因素间的关系。方法选择有或无血管并发症的2型糖尿病患者各49例，年龄、体质量指数相匹配的健康对照44例。采用高分辨血管超声仪测定肱动脉血流介导的内皮依赖性血管舒张功能(FMD)和硝酸甘油介导的非内皮依赖性血管舒张功能(GTN)。同时测定受试者的血压、血糖、糖化血红蛋白、血脂及血尿酸。结果①糖尿病组与对照组比较，收缩压、舒张压、空腹血糖、糖化血红蛋白(HbA1c)、胆固醇(TC)、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、血尿酸均明显升高(P<0.01或P<0.05)，高密度脂蛋白胆固醇明显降低(P<0.01)。但收缩压、舒张压、TC及血尿酸，仅显示糖尿病有并发症组高于对照组(P<0.05或P<0.01)，而无并发症组与对照组差异无统计学意义(P>0.05)。在糖尿病两组之间，收缩压、舒张压、HbA1c及病程，有并发症组明显高于无并发症组(P<0.01)。②糖尿病组的FMD和GTN明显低于对照组(P<0.05或P<0.01)，有血管并发症组更显著低于无并发症组(P<0.01)。糖尿病两组的内膜中层厚度与健康对照组相比均增厚(P<0.05)，而糖尿病有无并发症组之间比较差异无统计学意义。基础血管内径三组间差异无统计学意义(P>0.05)。结论2型糖尿病患者血管内皮功能明显降低，病程长、有血管并发症者降低更显著。

[关键词]糖尿病,2型；内皮,血管;危险因素

糖尿病患者合并动脉粥样硬化性病变的发生率明显高于非糖尿病患者，是2型糖尿病患者死亡的主要原因之一，而血管内皮功能障碍，在动脉粥样硬化的发生、发展中起到了十分重要的作用。本研究旨在探讨不同时期病程状态下2型糖尿病患者内皮功能损害的差异，以及与血糖、血脂等相关因素之间的关系。

1对象与方法

1.1研究对象选取2011年3月至2012年6月在我科住院的2型糖尿病患者98例，男58例，女40例；年龄30~70岁，平均年龄(52.7±10.4)岁。所有患者符合1999年WHO糖尿病诊断标准。为除外体质量指数对血管内皮功能的影响，从本院职工及体检中心选取年龄、体质量指数相匹配的健康个体44例作健康对照组(对照组)。病例组分为两组，至少合并一项糖尿病大血管或微血管病变者为有血管并发症组，共49例。大血管病变包括：冠心病：明确诊断的心绞痛、心肌梗死或缺血性心电图改变；脑血管病变及周围血管病变；微血管病变包括：糖尿病特异性视网膜、肾脏病变。同期住院的除外上述情况者为无并发症组，共49例。排除标准：免疫性血管炎；近3个月内发生急性心脏、脑血管事件；急慢性感染；糖尿病急性并发症等。所有研究对象均签署知情同意书，研究方案经本院医学伦理委员会批准。

1.2方法

1.2.1检测指标所有受试者于隔夜清晨空腹测量身高、体质量、血压；取空腹静脉血测量血糖(FBG)，肝、肾功能，总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)、血尿酸(UA)，糖化血红蛋白(HbA1c)采用高压液相色谱法。

1.2.2内皮功能测定内皮依赖的血流介导的血管扩张率(FMD)和非内皮依赖的血管扩张率(GTN)。按照文献报道方法[1],在20~26 ℃室温下，受试者安静仰卧10 min。采用彩色多普勒超声诊断仪(philips iu22)，L12-5 MHz高频探头。患者右上肢外展15°，于右肘上2~10 cm范围内获得肱动脉纵切面最清晰图像处固定探头，并标记位置。绑扎血压计袖带，测量静息时舒张末期肱动脉内径为基础值(D0)。快速充气加压至270 mm Hg，4~5 min后快速放气，于60~90 s内测量肱动脉内径(D1)。休息10 min后舌下含服硝酸甘油0.5 mg，4~5 min后再次测量肱动脉内径(D2)。每次测量保证肱动脉内径均取同一部位。FMD以(D1-D0)/D0×100%表示；GTN以(D2-D0)/D0×100%表示。

2结果

2.1一般资料的比较三组之间，年龄、性别、体质量指数均差异无统计学意义(P>0.05)。糖尿病组与对照组比较，收缩压、舒张压、空腹血糖、HbA1c、TC、TG、LDL-C、血尿酸均明显升高(P<0.01或P<0.05)，HDL-C明显降低(P<0.01)。但收缩压、舒张压、TC及血尿酸，仅显示糖尿病有并发症组高于对照组(P<0.05或P<0.01)，而无并发症组与对照组差异无统计学意义(P>0.05)。在糖尿病两组之间，收缩压、舒张压、HbA1c及病程，有并发症组明显高于无并发症组(P<0.01)。无并发症组平均病程(4.5±4.2)年，有并发症组平均病程(8.4±5.4)年，见表1。

2.2血管内皮功能超声检测结果比较与对照组比较，糖尿病组FMD、GTN均明显降低(P<0.05或P<0.01)，而有并发症组更显著低于无并发症组(P<0.01)。糖尿病两组的肱动脉内膜中层厚度与健康对照组相比均增厚(P<0.01)，而糖尿病有无血管并发症组之间比较差异无统计学意义。基础血管内径三组间差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.3相关性分析年龄、HbA1c、血尿酸与FMD之间存在负相关(r分别为-0.239、-0.196、-0.194，P<0.05)；HDL-C与FMD之间存在正相关(r=0.257，P<0.01)。年龄、空腹血糖、血尿酸、收缩压、LDL-C、HbA1c、体质量指数与GTN之间存在负相关(r分别为-0.348、-0.271、-0.264、-0.223、-0.213、-0.199、-0.169，P<0.05)，HDL-C与GTN之间存在正相关(r=0.381，P<0.01)。HDL-C和GTN与内膜中层厚度之间存在负相关(r=-0.193、-0.171，P<0.05)，HbA1c与内膜中层厚度存在正相关(r=0.195，P<0.05)。

表1　三组受试者基线资料

注：与糖尿病无血管并发症组比较，aP<0.05；与健康对照组比较，bP<0.01，cP<0.05

表2　三组受试者血管内皮功能超声检测结果

注：与对照组比较，aP<0.05，bP<0.01;与糖尿病无血管并发症组比较，cP<0.01

3讨论

血管内皮细胞功能损伤与多种心血管疾病的发生、发展密切相关[2]，其不仅是动脉粥样硬化的始动因素，并且参与了后续一系列血管病变的发展[3-4]。2型糖尿病患者内皮功能降低的确切原因尚不完全清楚。血管内皮具有诸多生理功能，其中维持血管张力最为重要。一氧化氮(NO)被认为是引起内皮依赖性舒张血管最重要的因子。内皮功能障碍导致NO合成下降，是动脉粥样硬化发生的重要环节。高压阻断肱动脉血流，又快速放气，高血流量对肱动脉形成剪切力，会增加瞬间NO活性，血管舒张，据此评估内皮依赖性血管舒张功能。硝酸甘油是NO的前体物质，其可直接刺激内皮下平滑肌细胞，引起血管舒张，只与血管平滑肌功能状态相关，据此评估血管内皮非依赖性血管舒张功能。

肱动脉血管内皮功能与心血管事件关系密切[5]。在新诊断的2型糖尿病患者及糖尿病前期患者当中，即已存在内皮功能受损[6-7]，并且FMD对大血管并发症的早期预警更敏感[8]，而GTN更侧重于显示动脉粥样硬化的进展[9]。本研究结果证实这一结论，本研究糖尿病组的平均病程在4年以上，糖尿病组的FMD及GTN均显著低于对照组，有并发症组更显著低于无并发症组。

本研究以至少合并一种血管并发症作为分组条件，则有并发症组患者的病程、HbA1c、收缩压、舒张压均显著高于无并发症组。两组的总胆固醇、TG、LDL-C、HDL-C水平无统计学差异，两组的平均病程是(4.5±4.2)年和(8.4±5.4)年，证实在血糖、血压、血脂均控制不达标状态下，2型糖尿病平均病程超过5年，则合并血管并发症的风险极高；在血脂水平无差异的情况下，即使平均病程接近10年时，高血糖及高血压仍然持续加重内皮功能损害。高血糖损害的重要靶器官就是血管内皮；而高血压的存在对糖尿病血管内皮功能损伤有叠加作用。随着病程延长，更差的血糖及血压的控制，会进一步加重血管内皮功能的损伤，增加血管并发症的严重程度，本研究的相关分析也显示相同的趋势。

颈动脉内膜中层厚度(CIMT)可作为大血管动脉粥样硬化的早期信号[10-12]。有研究显示，CIMT在健康对照组、糖耐量受损组、糖尿病病程小于1年组之间差异无统计学意义，但病程大于5年组显著高于前三组，差异有统计学意义[9]。本研究结果显示，糖尿病两组的肱动脉内膜中层厚度均大于对照组，差异有统计学意义，但两组之间差异无统计学意义。提示在进行FMD及GTN检测时同时记录并比较分析肱动脉内膜中层厚度，在同一部位即可增加一项血管内皮功能的评估指标。肱动脉内膜中层厚度与CIMT的相关性，及与动脉粥样硬化的相关性，有待更多研究进一步证实。若提前设计更规范严格的肱动脉内膜中层厚度的检测方法，有可能发现有并发症组与无并发症组的差异性。

在本研究中，HDL-C与FMD及GTN均呈显著正相关，并且糖尿病组HDL-C显著低于对照组，另外，HDL-C与肱动脉内膜中层厚度呈负相关，说明HDL-C对内皮功能具有一定保护作用，为临床探索升高HDL-C的治疗方案提供一些证据。

参考文献

[1]Celermajer Ds,Sorensen KE,Gooch VM,et al.Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis[J].Lancet,1992,340(7):1111-1115.

[2]Jackson KG,Poppitt SD,Minihane AM.Postprandial lipemia and cardiovascular disease risk:Interrelationships between dietary,physiological and genetic determinants[J].Atherosclerosis,2012,220(1):22-33.

[3]Vanhoutte PM.Endothelial dysfunction:the first step toward coronary arteriosclerosis[J].Circ J,2009,73(4):595-601.

[4]Sugiura T,Dohi Y,Yamashita S,et al.Impact of lipid profile and high blood pressure on endothelial damage[J].J Clin Lipidol,2011,5(6):460-466.

[5]Kawano N,Emoto M,Mori K,et al.Association of endothelial and vascular smooth muscle dysfunction with cardiovascular risk factors,vascular complications,and subclinical carotid atherosclerosis in type 2 diabetic patients[J].J Atheroscler Thromb,2012,19(3):276-284.

[6]张军霞,向光大,孙慧伶,等.2型糖尿病动脉硬化与血管内皮功能的关系[J].解放军医学杂志,2011,36(5):547-548.

[7]赵昉,邓小戈,苏文静,等.2型糖尿病早期内皮依赖性血管舒张功能的临床研究[J].中国糖尿病杂志,2011,19(1):43-46.

[8]宁小方,王红军.2型糖尿病患者的肱动脉内皮依赖性血管舒张功能变化[J].中国临床保健杂志,2007,10(5):506-507.

[9]路文盛,师布朵,黄群,等.不同血糖情况下的血管内皮功能与PGC-1α对糖尿病大血管的保护作用[J].中华内分泌代谢杂志,2013,29(6):479-483.

[10] 何佳,唐海沁.老年人动态脉压及脉压指数与颈动脉内膜中层厚度的相关性分析[J].中国临床保健杂志,2013,16(3):246-248.

[11] 刘燕萍,詹维伟,林艳艳,等.2型糖尿病患者颈动脉内膜中层厚度和硬化[J].中华内分泌代谢杂志，2008,24(4):391-393.

[12] 江洁，王邦宁，郑慧，等.高血压患者血管内皮功能及颈动脉内膜中层厚度与室间隔厚度的关系[J].中国临床保健杂志,2014,17(5):489-492.

Comparative study of endothelial function in different course of diabetic patients

HuangWei*，LiMaorong，ChenFang，ZhangXiaorong，LiuYing

(*DepartmentofEndocrinology，BeijingHaidianHospital，Beijing100080，China)

[Abstract]ObjectiveTo understand the damage variance of vascular endothelial function in type 2 diabetes mellitus damage with different courses,and the relationship between damage of vascular endothelial function and each risk factor.MethodsForty nine type 2 diabetes with or without vascular complications were collected,and 44 cases of healthy were chosen as control group.Carotid flow-mediated vasodilation (FMD),and glyceryl trinitrate dilatation(GTN) were assessed by highresolution B-mode color vascular Doppler instrument.Blood pressure,glucose,HbA1c,blood lipid and blood uric acid were measured.Results(1) Compared with control group,the systolic pressure,diastolic blood pressure,fasting plasma glucose,HbA1c,TC,TG,LDL- C,blood uric acid were significantly increased (P<0.01 or P<0.05),while HDL- C significantly decreased (P<0.01) in diabetes group.But the systolic pressure,diastolic blood pressure,TC and blood uric acid,were higher than that in control group in diabetes with complications (P<0.05 or P<0.01),while there was no significant difference between no complications group and control group (P>0.05).Compared with no-complications group,the systolic pressure,diastolic pressure,HbA1c,and course of the disease were significantly higher in complications group (P<0.01).FMD and GTN were obviously lower in diabetes group (P<0.05 or P<0.01),and much lower in complications group (P<0.01).Intima-media thickness of diabetes was thicker than that in healthy controls (P<0.05),and there was no difference between complications group and no- complications group.Basis of blood vessel diameter among three groups had no significant difference (P>0.05).ConclusionVascular endothelial function was significantly reduced in patients with type 2 diabetes,reduced more significantly in patients with long duration and vascular complications.

[Key words]Diabetes mellitus,type 2；Endothelium,vascular;Risk factors

(收稿日期：2015-01-16)

中图分类号：R587.1

文献标识码：A

DOI:10.3969/J.issn.1672-6790.2015.03.002

作者简介：黄薇，副主任医师，Email：hdyynfm@163.com

基金项目：首都医学科研发展基金(2009-3234)