血流感染产超广谱β-内酰胺酶大肠埃希菌耐药性及临床特征分析

何卫平，邓凤英，鲍春梅，吉英杰，崔恩博，张文瑾，范振平，曲 芬

血流感染是指各种病原微生物和毒素侵入血液循环，引起全身感染、中毒和炎症反应，进一步可能导致血压下降、凝血和纤溶系统改变，从而引起全身多器官功能障碍的一种严重的全身感染性疾病。近年来，血流感染的发病率和病死率呈上升趋势，年发病率为80/10万～189/10万，其中最常见的3种细菌分别是大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌，其发病率分别为35/10万、25/10万和10/10万，32%的血流感染者在2 d内死亡[1-2]。因此，早期诊断及合适的抗生素治疗尤为关键。

本文对2009—2012年我院住院患者的血培养分离大肠埃希菌进行了超广谱β-内酰胺酶（ex－tended spectrum β-lactamases,ESBLs）的检测及耐药性分析，并对ESBLs阳性患者临床特点进行总结分析，以期为临床诊断及抗菌药物选择提供参考。

1 对象与方法

1.1 标本来源 90株产ESBLs大肠埃希菌均分离自2009—2012年在我院住院的肝胆疾病患者的血液标本。

1.2 患者基本情况

1.2.1 基础疾病 肝硬化80例（合并慢加急性肝衰竭19例次，合并肝癌16例次，肝移植术后2例次），其中乙型肝炎肝硬化32例，丙型肝炎肝硬化12例，酒精性肝硬化11例，乙型肝炎合并酒精性肝硬化19例，原发性胆汁性肝硬化合并酒精性肝硬化1例，继发性胆汁性肝硬化1例，自身免疫性肝硬化1例，肝豆状核变性1例，病因不明2例；非肝硬化10例，其中亚急性肝衰竭2例，胆管癌2例，结肠癌伴肝转移癌1例，恶性组织细胞病1例，胰腺炎1例，肝脓肿2例，急性化脓性胆管炎1例。合并糖尿病22例次。

1.2.2 感染来源 感染源于自发性细菌性腹膜炎者42例（46.7%），原发病灶不详16例，消化道出血后4例，胆道感染8例，肺部感染5例，泌尿系统感染5例，蜂窝组织炎3例，上呼吸道感染3例，肝脓肿2例，肝动脉栓塞术后1例，血浆置换术后1例。

1.2.3 感染发生时间 感染发生在入院后48 h内 37 例，2～7 d 16 例，7～14 d 11 例，15～30 d 19例，＞30 d 7例。院内感染53例，占58.9%。

1.2.4 临床表现 患者起病急，有畏寒或寒战和发热表现，其中体温38.0～39.0℃32例，39.1～40.0℃51例，＞40.0℃7例。

1.2.5 实验室检查 白细胞总数＞10×109/L的共26例（28.89%），最高者为26×109/L；白细胞总数较基础值升高＞2×109/L的有45例，较基础值降低＞2×109/L的有4例；中性粒细胞百分比＜70%的有11例，为70.1%～79.9%的有22例，为80.0%～89.9%的有33例，≥90%的有24例。

1.3 质控菌株 大肠埃希菌ATCC 25922和ATCC 35218购自我国国家卫生和计划生育委员会临检中心。

1.4 药物敏感性（药敏）试验 药敏试验采用Kirby-Bauer纸片扩散法，M-H培养基和药敏纸片购于中国药品生物制品检定所。

1.5 菌株鉴定和ESBLs检测 采用BacT/Alert®3D全自动血培养仪（法国生物梅里埃公司）对血液标本进行培养，阳性瓶报警后转种血平板和中国蓝平板培养。分离菌采用VitekⅡ全自动细菌鉴定系统及API细菌鉴定条（法国生物梅里埃公司）进行细菌鉴定，大肠埃希菌ESBLs检测采用纸片确证试验。

1.6 统计学处理 将数据输入Excel2003，计算相应的发生率或构成比。计量资料呈正态分布者以x±s表示。

2 结 果

2.1 菌株检出情况 235株大肠埃希菌中共90株产ESBLs，阳性率为38.3%。90株产ESBLs大肠埃希菌患者中，男 65例，女25例，年龄 25～74（52.4±11.3）岁，其中 50岁以下 38例（42.2%），50岁以上52例（57.8%）。

2.2 药敏试验结果 产ESBLs大肠埃希菌对氨苄西林、头孢噻肟和头孢曲松耐药率为100%，对氨曲南、头孢唑啉、头孢吡肟和头孢他啶耐药率超过90%；对亚胺培南/西司他丁敏感率为100%，对美罗培南、头孢美唑和阿米卡星敏感率超过90%；对含β-内酰胺酶抑制剂的抗菌药物头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦和替卡西林/克拉维酸的敏感率分别为75.5%、58.9%和37.1%（表1）。

表1 产ESBLs大肠埃希菌对主要抗菌药物的药敏试验结果(%)Table 1 Drug susceptibility testing results of the ESBLsproducing E.coli strainsto thecommonlyused antibiotics(%)

2.3 并发症及转归 大肠埃希菌血流感染后出现的严重并发症包括感染性休克、肾衰竭及肝性脑病，本组90例产ESBLs大肠埃希菌病例出现感染性休克17例次，肾衰竭14例次，肝性脑病22例次。经治疗后，好转及治愈62例，无效及死亡28例，无效及病死率为31.1%。12例死亡患者中，7例在2 d内死亡。无效及死亡患者中，出现至少一种并发症者为20例，占71.4%；治愈好转者中则有15例，占24.2%。

3 讨 论

血流感染是一种严重的全身感染性疾病，可引起全身多器官功能障碍，包括感染性休克、急性肾损伤及肝性脑病等，对第三代头孢菌素耐药的大肠埃希菌导致住院总病死率增加2.9倍[3]，32%的血流感染患者在2 d内死亡[2]。本组病例出现感染性休克17例次，肾衰竭14例次，肝性脑病22例次，无效及死亡28例，占31.1%。12例死亡患者中，7例在2 d内死亡，占58.3%，高于国外的报道[2]，可能与患者年龄偏大（均大于45岁）及伴有严重的基础疾病（肝硬化合并慢加急性肝衰竭7例、亚急性肝衰竭1例、胆管癌1例、肝硬化失代偿期3例）有关。

大肠埃希菌是血流感染最常见的细菌，也是产ESBLs的主要细菌之一。本研究中，ESBLs阳性率为38.3%，低于国内报道的48.2%和55.9%[4-5]。从感染来源分析，自发性细菌性腹膜炎仍是感染的重要途径，本组共42例，占总数的46.7%。因此，对于严重肝脏疾病的患者，如何预防肠道细菌易位所致的自发性细菌性腹膜炎，对于预防血流感染极其重要。

ESBLs是由质粒介导的一类β-内酰胺酶，能水解含氧亚氨基的β-内酰胺类抗菌药物，包括绝大多数的头孢菌素、青霉素及单酰胺类抗生素，并可被β-内酰胺酶抑制剂所抑制，但在本研究中，含有β-内酰胺酶抑制剂的3种抗菌药物——头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸和哌拉西林/他唑巴坦的耐药率分别为6.7%、29.2%和34.4%，可能与细菌产生ESBLs的不同亚型有关（不同亚型对不同酶抑制剂的敏感性不同）。碳氢酶烯类药物如亚胺培南、美罗培南及厄他培南对产酶菌的敏感性最好，应作为重症感染者的首选治疗药物。头孢美唑和阿米卡星的敏感率也较高，与国内的报道基本一致[6-7]，但潜在的耳、肾毒性限制了阿米卡星在临床上的广泛使用。

肝硬化患者由于脾功能亢进，导致血白细胞较正常人群明显减少，对于临床上出现发热的患者，如果检测血白细胞正常，并不能排除感染的存在，应与该患者的基础值进行比较，同时结合中性粒细胞百分比，才能做出初步诊断，但血液培养仍是血流感染诊断的“金标准”。及时准确的病原菌检测和药敏试验对血流感染的治疗和预后至关重要，不合理抗生素使用是影响疾病预后的独立危险因素[8]，而合理的抗感染治疗，既包括血流感染后而无药敏结果之前的经验性抗生素治疗，也包括有药敏结果之后及时调整使用敏感抗生素治疗。因此，及时掌握本地区的细菌耐药情况，对于准确使用经验性抗生素治疗及改善预后具有重要的临床意义。

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