基质金属蛋白酶-9对急性主动脉夹层患者预后的预测价值＊

罗永兵，俞 静，杨思进，白 雪，邓淑霞，马 艳

（1.泸州医学院附属中医院急诊科，四川泸州646000；2.泸州医学院附属中医院心脑病科，四川泸州646000；3.泸州医学院附属中医院胸外科，四川泸州646000；4.新疆医科大学公共卫生学院劳动与环境卫生教研室，乌鲁木齐830011）

急性主动脉夹层（aortic dissection，AD）是由于主动脉中层退行性病变或囊性坏死导致内膜撕裂，血液通过内膜的破口进入主动脉壁中层并沿血管长轴方向分离动脉中层所致的严重主动脉病变[1]。入院前病死率约20%，入院后1周内病死率约在70%左右[2]。早期识别AD高危患者并进行有效干预，对于AD具有重要临床意义。炎症及血栓形成和夹层的预后密切相关，相关生物标记物，如C反应蛋白（CRP）和D二聚体均已证实对AD预后具有重要的预测价值[3]。基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）是重要的主动脉壁溶解酶，同时和炎症及血栓形成具有密切的相关性，参与AD的发生发展过程。MMP-9是MMPs重要的亚型，在急性主动脉夹层早期（1h内）已经开始升高，但对于急性主动脉夹层的临床预后的预测价值尚缺乏证据[1]。本研究旨在通过对入院时急性AD患者的MMP-9急性检测，研究MMP-9对急性AD患者死亡的预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 连续纳入2011年2月至2013年1月在泸州医学院2所附属医院就诊的急性AD患者212例。纳入标准：（1）急性AD患者主动脉夹层症状发生两周内的患者[4]；（2）既往有AD病史患者。排除标准：（1）慢性AD患者；（2）急性或慢性感染性疾病患者、患有结缔组织疾病和恶性肿瘤患者，有长期服用免疫抑制剂史，下肢静脉血栓病史，心肌梗死病史，存在肝肾功能不全或存在严重电解质紊乱等。研究经泸州医学院附属医院伦理委员会批准并取得受试对象的同意。本研究共纳入321例急性主动脉夹层患者，平均年龄（52±11）岁，男248人。其中死亡122例，存活199例。

1.2 患者确诊及随访 确诊方法及分型：所有患者需CT和超声确诊，确诊征象为发现真假腔或游离内膜片。按Stanford分型法分为A型和B型。确诊患者后采用统一的病史资料收集卡收集患者人口学特征，既往史，入院前服药史，实验室检查，影像学检查及治疗策略等。出院后由专业心血管病医师对患者或者家属定期进行电话随访，随访内容主要包括终点事件（死亡），心率，血压及药物使用情况。MMP-9的检测在患者急性AD确诊后抽取抽取静脉血3～5mL，采用夹心ELISA统一检测，试剂盒由美国Ray Biotech公司提供，具体步骤按照试剂说明书进行操作。其他血液学检查均由医院检验科完成。

1.3 统计学处理 应用SPSS17.0统计软件进行统计学分析。正态分布计量资料以±s表示，不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位数间距表示。两组组间比较采用独立样本t检验，3组以上间组间比较采用F检验（数据符合正态分布）或秩和检验（数据不符合正态分布）；计数资料用频数、百分比表示，组间比较采用χ2检验表示。ROC曲线评估患者MMP-9预测病死率的最佳临床分界点。采用Cox回归分析MMP-9与病死率的相关性。采用Kaplan-Meier生存分析分析高MMP-9组和低MMP-9组患者的生存差异。若双侧P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料 和存活组患者相比，死亡组患者具有较高的白细胞计数、MMP-9、夹层A型和药物治疗比例，差异有统计学意义（均P＜0.05）；存活组具有较高的入院收缩压、入院舒张压、血小板计数和介入治疗比例，差异有统计学意义（均P＜0.05）。见表1。

2.2 MMP-9对夹层患者死亡判断的灵敏度和特异度 ROC曲线分析显示，MMP-9对夹层患者死亡具有预测价值（曲线下面积为0.881，95%CI：0.81～0.92，P＜0.01）。MMP-9最佳临床分界点1.89mg／L，灵敏度为89.4%，特异度为74.8%。当MMP-9为1.51mg／L时，灵敏度为100.0%，特异度为56.8%；当MMP-9为2.18mg／L时，灵敏度为60.3%，特异度为100.0%。

表1 主动脉夹层患者一般临床资料

续表1 主动脉夹层患者一般临床资料

2.3 MMP-9对夹层患者死亡预测的生存分析 根据MMP判断夹层患者死亡的最佳临床分界点（1.89mg／L），将患者分为MMP-9降低组和MMP-9升高组。以死亡为自变量，分别校正单因素分析有意义的变量（入院收缩压、入院舒张压、白细胞计数、血小板计数、Stanford分型、治疗方式）和所有本研究影响死亡的变量（表1中所有的影响因素），Cox生存回归分析显示，MMP-9和夹层患者死亡密切相关[MMP-9分组：HR（95%CI）＝3.68（1.16～5.42），P＜0.01；MMP-9连续变量：HR（95%CI）＝1.33（1.14～1.61），P＝0.016]，见表2。Kaplan-Meier生存分析示，MMP-9降低组和MMP-9升高组的累积生存率差异有统计学意义（P＜0.01），见图1。

表2 MMP-9对夹层患者死亡预测的COX回归分析结果

图1 Kaplan-Meier生存分析

3 讨论

MMPs是纤维降解的重要标志物，对维持结缔组织蛋白合成与分解平衡具有重要作用，主要由主动脉血管管壁内或周边的多种类型的细胞合成[1]。任何导致合成MMPs的间质细胞激活的因素均能导致MMPs释放入血，使得周围静脉的MMPs浓度增高，最终溶解主动脉中层的胶原蛋白、弹力蛋白和蛋白聚糖等物质，造成主动脉血管重塑，最终导致主动脉损伤或者夹层形成[5]。MMP-9是MMPs家族的重要成员，其酶解底物主要位于主动脉的中外膜[6]。相关研究发现，MMP-9在AD患者发病1h内开始增高，6～12h达到最高，24h达到稳定，升高趋势将持续2个月之久[1]。具有较大主动脉直径的AD患者的MMP-9浓度比较小直径的AD患者高，提示MMP-9可能和AD患者主动脉撕裂严重程度呈正相关[7]。高血压是急性AD的主要病因，有研究提示在高血压患者的MMP-9较对照组患者明显升高[8]。故而MMP-9可能是急性主动脉夹层患者早期诊断和预测患者病情严重程度的指标。这将解释本研究中死亡组患者静脉血液中MMP-9浓度高于存活组，说明MMP-9的浓度和AD患者病情严重程度明显相关。

本研究提示，在随访1年期间，MMP-9升高1个单位，死亡风险将增加33%；最佳临床分界点分组的MMP-9升高组死亡风险是MMP-9降低组患者的3.68倍。这说明入院时测得的MMP-9对于急性AD患者远期预后具有重要预测价值，参考MMP-9的临床分界点能够对急性AD患者进行危险分层。Tian等[9]研究发现采用校正手术等治疗方式后，D二聚体对A型AD患者的短期死亡预测作用消失。Wen等[10]利用CRP和白细胞计数临床分界点对急性A型AD患者进行危险分层后发现，高CRP组和高白细胞计数组患者住院死亡风险分别是较低组的2.0和1.4倍。Delsart等[11]发现低血小板症患者死亡为健康组患者的3.5倍（P＝0.045），但该研究未对治疗方案和夹层类型进行校正。回顾急性AD患者预后的生物标记物可见，MMP-9对急性AD患者死亡预测价值较高，能够较为准确地筛选急性AD高危患者，但仍需要大样本多中心研究进行重复研究。

本研究基线资料提示死亡组患者较存活组患者具有更高的入院收缩压和舒张压，这可能和本研究中夹层患者死亡事件主要集中在未进行外科手术和介入治疗之前，患者多处于休克前期，病情较重，血压偏低有关。A型夹层常需要外科急诊手术干预，病情较为凶险，造成病死率偏高，这和其他研究结果相似[2]。动脉夹层类型常决定患者治疗方式，B型夹层患者多选择内科介入治疗，病死率偏低，故而在死亡患者中主要为A型夹层患者或者接受外科手术患者。主动脉夹层分型和治疗方式都是传统的影响主动脉夹层患者预后的因素，本研究中校正主动脉夹层常规危险因素后，MMP-9对主动脉夹层患者1年生存仍有预测价值，进一步说明了入院时MMP-9对急性AD患者的死亡预测价值。

本研究虽然首次证实MMP-9能够对急性AD患者生存做出预测，但仍然有许多不足。（1）本研究未同时检测患者CRP和D二聚体等炎性反应和血栓形成的指标，不同对比MMP-9与上述指标的研究结果；（2）本研究也未能对MMP-9进行连续性检测，未能反映MMP-9的峰值对急性AD患者生存的预测价值；（3）本研究未能提供MMP-9对急性AD患者其他并发症进行预测的证据。

[1] Ranasinghe AM，Bonser RS.Biomarkers in acute aortic dissection and other aortic syndromes[J].J Am Coll Cardiol，2010，56（19）：1535-1541.

[2] Pacini D，Di Marco L，Fortuna D，et al.Acute aortic dissection：Epidemiology and outcomes[J].Int J Cardiol，2013，167（6）：2806-2812.

[3] Okina N，Ohuchida M，Takeuchi TA，et al.Utility of measuring C-reactive protein for prediction of in-hospital events in patients with acute aortic dissection[J].Heart Vessels，2013，28（3）：330-335.

[4] Hagan PG，Nienaber CA，Isselbacher EM，et al.The international registry of acute aortic dissection（IRAD）：new insights into an old disease[J].JAMA，2000，283（7）：897-903.

[5] Proietta M，Tritapepe L，Cifani N，et al.MMP-12as a new marker of Stanford-A acute aortic dissection[J].Ann Med，2014，46（1）：44-48.

[6] Nagase H，Visse R，Murphy G.Structure and function of matrix metalloproteinases and TIMPs[J].Cardiovasc Res，2006，69（3）：562-573.

[7] Sangiorgi G，Trimarchi S，Mauriello AA，et al.Plasma levels of metalloproteinases-9and-2in the acute and subacute phases of type A and type B aortic dissection[J].J Cardiovasc Med（Hagerstown），2006，7（5）：307-315.

[8] Barutcu I，Karakaya O，Esen AM，et al.Circulating stromelysin concentration is elevated in hypertensive aortic root dilatation[J].Heart Vessels，2009，24（2）：138-141.

[9] Tian L，Fan XH，Zhu J，et al.Plasma D-dimer and in-hospital mortality in patients with Stanford type A acute aortic dissection[J].Blood Coagul Fibrinolysis，2014，25（2）：161-166.

[10] Wen D，Wu HY，Jiang XJ，et al.Role of plasma C-reactive protein and white blood cell count in predicting in-hospital clinical events of acute type A aortic dissection[J].Chin Med J，2011，124（17）：2678-2682.

[11] Delsart P，Beregi JP，Devos P，et al.Thrombocytopenia：an early marker of late mortality in type B aortic dissection[J].Heart Vessels，2014，29（2）：220-230.