银屑病易感基因的研究进展

赵恬，罗权，林玲，梁景耀，张芳，杨娟，陈霄霄，张三泉，张锡宝

（1.江西卫生职业学院，南昌330000；2.广州医科大学皮肤病研究所，广州510095)

银屑病是一种常见的慢性、复发性及炎症性皮肤病，临床上以反复发作的局限性红色斑块，被覆银白色鳞屑为特征，典型的病理改变为角质形成细胞的增殖分化异常，炎症细胞浸润和血管生成。银屑病在世界范围内的发病率约为0.1%～3%，并且具有一定的种族差异，在欧洲等西方国家，发病可达2%～3%，而在日本发病率则不到0.1%[1]。我国范围内银屑病患者已接近400 万[2]，男性高于女性，城市高于农村，北方高于南方，厂矿区高于居民区。基于家系及群体的流行病学研究均提示该病具有明显的遗传倾向，同时伴有免疫学的异常改变，是一种多基因遗传背景下的免疫异常性皮肤病。

1 定位克隆研究进展

1972 年有学者首次证明主要组织相容性复合体（MHC）与银屑病相关联。随着全基因组关联分析方法（genome－wide association studies，GWAS）的出现，进一步成功发现了多个银屑病易感基因。人类孟德尔遗传在线收录银屑病（OMIM＃177900）相关的有14 个位点：PSORS1（6p21．3）、PSORS2（17q25）、

PSORS3（4q）、PSORS4（1q21）、PSORS5（3q21）、PSORS6（19P13）、PSORS7（lp）、PSORS8（16q）、PSORS9（4q31）、PSORS10（18p11）、PSORS11（5q31．1）、PSORS12（20q13）、PSORS13（6q21）、PSORS14（2q13），见表1。

PSORS1（6p21．3）1997 年有学者在欧洲白种人家系进行全基因组扫描，结果表明染色体17q 和4q上的标记没有产生有意义的Lod 值，但却发现与染色体6p21 上MHC 区域标记有强烈的连锁不平衡（P<0．000 02），从而确定了银屑病的易感基因位点PSORS1（OMIM#177900）。有学者在许多瑞典大家系中分析证实银屑病与染色体6p 上HLA 区域的连锁和染色体17q 连锁，但未证实与染色体4q 的连锁[3]。

PSORS2（17q25）1994 年，有学者在北美8 个复杂家系中用69 个微卫星标记进行了全基因组扫描，证明银屑病与染色体17q 末端的标记D17S784连锁，因而在染色体17q 确定了一个易感基因位点PSORS2（OMIM#602723）[4]。但8 个家系中只有4个被证实与染色体17q 连锁（Zmax=5.7，θ=0.04），而且与17q 连锁的家系与HLA-Cw6 不相关，其中2 个非连锁的家系表明与Cw6 弱相关。另外，与17q 连锁和不连锁的家系的银屑病患者临床表现无明显差异，说明在银屑病家系中遗传异质性的存在。随后有不少学者均证实了银屑病家系中遗传异质性的观点。

PSORS3（4q）1996 年，Matthrews 等[3]对爱尔兰的银屑病家系进行双生子研究，表明同卵双生子的一致性为65%～70%，而异卵双生子的一致性为15%～20%。家系研究估计患者一级亲属风险在8%～23%。此研究未能重复与染色体17q 的连锁，但是进行全基因组扫描发现与染色体4q 的标记D4S1535连锁(Zmax=3.03，θ=0.06)，非参数的多点分析也证明了这个结果(P<0.002)，因而在染色体4q 上确定了易感基因位点PSORS3（OMIM%601454）。

PSORS4（1q21）1999 年，Capon 等[3]在意大利22个复杂家系中进行全基因组扫描，虽未能证实与染色体6p，17q 的连锁，但发现银屑病与染色体1q21的标记D1S498 连锁(Zmax=1.69，θ=0.00)，因而在染色体1q21 上确定了一个新的易感基因位点PSORS4(OMIM%603935)。

表1 OMIM 数据库所收录银屑病易感位点

PSORS5（3q21）1999 年，Enlund 等[3]在20 个家系中进行初步扫描，在染色体3q21 上获得连锁。进一步用104 个家系材料研究，得出非参数的连锁（NPL=1.7）。他们在瑞典西南的家系中根据父母来源不同进行分层分析，得出最大的NPL 值为2.77。在分层的材料中再进行传输不平衡实验（TDT），最终在D3S1269/D3S155 标记附近获得连锁，因而确定了染色体3q21 上易感基因位点PSORS5（OMIM%604316）。

PSORS6（19P13）2000 年，Lee 等[5]用370 个微卫星标记在32 个德国家系（包括162 个患者和195个正常个体）中进行全基因组扫描，在染色体19p13上一个新的银屑病易感基因位点PSORS6（OMIM%605364）。所有家系的非参数分析为确定这个新的银屑病易感基因位点提供了很强的证据（Z1r=3.50，P=0.0002），参数分析揭示Lod 值为4.06，对应有意义的P 值水平为0.037。这个研究也证实了银屑病与HLA 区域的连锁，并且提示可进一步进行调查研究获得染色体8q 和21q 上连锁的证据。2009 年Hüffmeier 等[6]证实了这一易感位点，并发现早发型寻常型银屑病与PSORS6 及PSORS1 的共同作用有关。

PSORS7（lp）2001 年，Veal 等[7]用271 个微卫星多态标记在158 个独立家系的284 个同胞对中进行全基因组扫描的研究。他们证实了与染色体6p21 区域的连锁（NPL＝4．7），并且在染色体1p 上发现了一个新的银屑病易感基因位点PSORS7（OMIM%605606）（NPL＝3．6）。

PSORS8（16q）2003 年国际银屑病遗传学组用53 个微卫星标记对银屑病14 个候选基因扫描，证明银屑病与染色体16q 标记D16S3032 连锁（最大LOD 值=1.3，P=0.007），因而在染色体16q 确定了一个易感基因位点PSORS8（OMIM%610707）。

PSORS9（4q31） 2002 年Zhang 等[8]在汉族61个复杂家系中用全基因组扫描及多点非参数连锁分析研究，证实染色体6p21.3 的连锁，虽未能重复与染色体17q、1q、3q、19p、1p 的连锁，但发现银屑病与染色体4q28-32 标记D4S413（Zmax＝2．31）连锁，因而在染色体4q31 确定了一个易感基因位点PSORS9（OMIM % 607857）。Saggo 等进行了后续Meta 分析研究证实并认为其集中在早发型银屑病的中国人中。之后该区域与银屑病的相关性再次得到证实。

PSORS10（18p11） 2003 年Asumalahti 等[9]通过对9 个芬兰家系全基因组扫描及多点非参数连锁分析研究，发现染色体18p11.23 标记D18S63 和D18S967 之间连锁（NPL＝3．58），因而在染色体18p11 确定了一个易感基因位点PSORS9（OMIM%612410）。

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PSORS11（5q31．1）2007 年Cargill 等[10]对北美白种人进行了病例对照研究，发现IL-12B 和IL-23R诱发型可增加患银屑病的风险，且在染色体5q31-33 上 发 现 IL -12B 基 因 3′ 端 非 翻 译 区SNPrs3212227）（P＝7．85×10－10，OR 值＝0．64）与银屑病有关，因而在染色体5q31．1－q33．1 上确定了一个易感基因位点PSORS11（OMIM%612599）。

PSORS12（20q13）2008 年Capon 等[11]对318 例英国银屑病患者和288 例对照者进行全基因组关联研究，发现银屑病与位于染色体20q13 的SNP rs495337（P＝4．5×10－5）相关。因而在染色体20q13确定了一个易感基因位点PSORS12 （OMIM %612950）。

PSORS13（6q21） 2010 年Ellinghaus 等[12]对6 487 个寻常型银屑病患者及8 037 个对照组进行了全基因组关联分析，在染色体6q21 上的TRAF3作用蛋白2（TRAF3IP2）基因（SNP rs33980500）检测到C＞T，其与寻常型银屑病（P＝1．24×10－16）和银屑病关节炎（P＝4．57×10－12）显著相关。因而在染色体6q21确定了一个易感基因位点PSORS13（OMIM＃614070）。

PSORS14（2q13）2011 年Marrakchi 等[13]对9 个突尼斯家系的脓疱型银屑病患者进行全基因组关联分析，在染色体2q13-q14.1 上确定了一个新的易感基因PSORS14（OMIM#614204）。

2 候选基因研究进展

2.1 染色体6p21.3 上的PSORS1 是银屑病的最主要的易感位点，位于人类MHC-I 基因区，目前范围已缩小到HLA-C 端粒酶60 kb 的片段中。2002 年Veal 等[14]对染色体6p21 的一个220 kb 的基因片段进行了重新测序，发现2 个距离HLA－C 最近（分别为7 kb 和4 kb）的高频SNPs（n．7，n．9），它们与银屑病强相关，由此确定了一个约10 kb 大小的PSORS1核心高危单倍型。

在欧美人群中，Capon 等[11]通过GWAS 发现HLA-C 区域rs3134792 与银屑病关联性最强，首次在全基因组关联水平上证实HLA-C 为银屑病的易感位点，随后其他人群银屑病的GWAS 均证实HLA-C 为银屑病的易感位点[12]。此外，Hüffmeier 等[15]还发现HLA-C 是银屑病性关节炎的易感位点，Ellinghaus 等[16]通过Meta 分析进一步证实这一结果。2010 年Rebala 等[17]发现HLA-Cw*06 基因频率在波兰银屑病患者中显著升高，且与早发型银屑病明显相关。但HLA-C 基因在银屑病发病中缺少功能性的作用，现在多被认为是一个遗传标记而不是易感基因本身[3]。在MHC 区域内，除HLA-C 位点外，研究者还发现HCG9，C6orf10，HLA-A 和HLA-B/MICA 等也可能为银屑病的易感基因或位点[18]。CDSN 基因在分化的表皮角质形成细胞（KC）和毛发的根鞘中表达，Chang 等[19]采用直接测序法发现CDSN*TTC 和CDSN*971T 的出现频率在早发寻常型银屑病患者中显著增加，认为该基因是中国人早发寻常型银屑病患者易感单倍体。而Fan 等[20]却认为CDSN*TTC 并不影响银屑病的发病，而是协同HLA-Cw6 这一易感基因提高银屑病的发病风险，其中HLA-Cw6 的影响占主要地位。Asumalahti 等[21]研究发现HCR 在银屑病皮损内HCR 蛋白的细胞核和细胞浆均高于对照组，证明了HCR 是决定银屑病的一个主要易感基因，在角质形成细胞的增殖机制中起作用。功能性研究发现IFN-γ 可以在mRNA 水平显著地下调其表达，继而促进KC 增殖，显示了HCR 基因在银屑病发病机制中的重要作用[22]。

2.2 PSORS2 区域密集的基因包括CMRF35 基因、RUNX1 基因和RAPTOR 基因的第三内含子，CARD14 基因等。CMRF35 基因家族中CMRF35A类基因编码蛋白在白细胞迁移及细胞黏附中发挥作用，而CMRF35H 基因产物是人类自然杀伤细胞上的一种抑制性受体，主要调节白细胞功能。RUNX1 基因在早期造血干细胞及T 细胞发育分化中均具有不可替代的作用，其是一种关键的细胞分化调节基因，对造血干细胞向淋系祖细胞分化、T 细胞向Th2 的转化、CD8＋T 细胞成熟、T 细胞向CD4＋CD25＋T 细胞分化、T 细胞受体（TCR）β 的转录起着调节作用。研究发现银屑病患者中RUNX1 基因表达水平显著增高，导致骨髓造血干细胞功能障碍及造血微环境改变，参与银屑病的发展[23]。然而，在德国人和英国人中的报告中未找到支持RUNX1 结合位点作为银屑病易感因素的证据。RAPTOR 是MTOR 调节蛋白，MTOR 是一种能够调节细胞对外界生长因子等激素刺激后产生的增殖分化程度的蛋白质，RAPTOR 通过调节MTOR 来影响细胞的增殖分化。2012 年Jordan 等[4]认为，CARD14 的突变与寻常型及泛发性脓疱型银屑病有关，其显著激活NF-κB 信号转导通路并上调与银屑病相关转录产物如IL-8 和CCL20 等。

2.3 编码干扰素调节因子2（IRF2）位于PAORS3区域，在IRF2 缺陷小鼠中Ⅰ型干扰素产生的信号可以过度表达引起类似银屑病的症状[24]。然而，在爱尔兰家系中进行研究发现，IRF2 的变异与银屑病易感性无关，而且IRF2 蛋白在银屑病患者皮损中也没有异常表达，推测IRF2 基因在爱尔兰家系中可能不存在变异。IL-21 基因由活化的CD4+T 细胞分泌，在银屑病患者的皮肤中高度表达，刺激人体角质细胞增殖，导致表皮增生。也有研究证明IL-21与自身免疫性疾病相关，如乳糜泻、Ⅰ型糖尿病、风湿性关节炎等。

2.4 PSORS4 长度2 Mbp 左右，编码表皮分化复合体（Epidermal differentiation complex，EDC），包括一系列基因，编码S100 蛋白，短小的富含脯氨酸的蛋白质等，与角质细胞分化成熟有关。在中国人群中，Zhang 等[25]通过GWAS 首次发现位于染色体1q21上LCE 基因簇与银屑病易感性显著关联。研究表明，位于LCE 基因簇中的LCE3B 和LCE3C 的缺失可能与银屑病的易感性相关。该基因编码表皮终末分化角质外膜蛋白，与银屑病最基本的组织病理学改变——角质形成细胞过度增生密切相关。然而在德国银屑病关节炎病人的研究却不显示这两基因缺失后对疾病易感性的作用[26]。FLG 基因编码丝聚蛋白的无活性不溶性前体丝聚蛋白原。丝聚蛋白是透明角质颗粒中的主要成份，其终产物在皮肤表面形成保湿因子。FLG 基因的突变可导致表皮角化异常，从而引发相关皮肤病。此基因最早被证明是寻常性鱼鳞病的致病基因，后又有报道基因的突变也会导致特异性皮炎的发生。2012 年Hu 等[27]发现，FLG 基因的无义突变K4022X 可能与中国寻常型银屑病的发生有关；此基因的突变在中国汉族人群中的等位基因频率为1.5%，可能是一种皮肤角化异常有关的常见突变。

2.6 PSORS6 区域有较多报道的基因为JUNB 基因。诱导表皮删除JUNB 基因及其功能的成年老鼠可出现类似银屑病的皮损特征，包括关节炎的病变[29]。AP-1 转录因子位于PSORS6 区域，参与多种组织中细胞的增殖、分化、应激反应和细胞因子的表达，有研究表明其激活的细胞因子表达与银屑病有关。PSORS6 也与PSORS1 有共同作用，且其一个未知功能的邻近基因——黏蛋白16（MUC16）基因在一些组织（如皮肤、胸腺、甲状腺）表达，且与银屑病和（或）其他自身免疫性疾病有关[6]。BSG 又称CD147，是一类免疫球蛋白超家族成员的跨膜糖蛋白，在胸腺T 细胞发育、外周T 细胞活化等免疫途径中发挥重要作用。BSG 基因在银屑病患者中表达水平升高，通过全基因组扫描及非参数连锁分析认为其为银屑病易感位点[30]。

2.7 IL-23R 位于PSORS7 区域，是IL-12 细胞因子超家族成员，具有α 螺旋和红细胞生成素样受体结构。其能促进分化的CD4+T 辅助细胞1（Th1）的增殖，诱导NK 细胞和T 细胞产生IFN-γ 和IL-2，在机体早期的非特异性免疫和随后的抗原特异性的适应性免疫应答过程中均扮演重要的角色。Capon等[11]通过全基因组扫描研究发现IL-23R 基因在银屑病等慢性炎症性疾病的发病机制中发挥重要作用的。随后研究证实IL-12B 和IL-23R 基因是寻常型银屑病的易感基因，其变异可使银屑病病情发展及发生银屑病性关节炎，并且IL-12B 和IL-23R 基因与克罗恩病相关。

2.8 位于PSORS8 区域内的CARD15 基因是克罗恩病的易感基因，研究表明克罗恩病患者比正常人更容易罹患银屑病，据此推测该基因可能为银屑病的易感基因。但之后Zhu 等[31]学者陆续提出CARD15不是银屑病和银屑病性关节炎的易感基因，但这可能归因于遗传异质性及患者年龄和疾病持续时间等因素。

2.9 PSORS9 范围内易感基因的搜寻已引起了广泛的关注，目前已发现的可能与银屑病相关的基因包括MGST2、IL15、VEGFC、TLR2 和TLR3 等。2006 年Yan 等[32]通过对中国人银屑病样本中微粒体谷胱甘肽S-转移酶2MGST2 编码区的全序列分析，发现一个新的MGST2 非同义突变基因，作者证实这种突变在一个中国人寻常型银屑病家系中与疾病表型共分离，并推测对MGST2 蛋白的正常功能产生影响。虽在551 例其他患者和384 例健康中国人对照中却不存在该突变，但结果提示这种罕见突变对一些银屑病患者具有致病作用。IL15 基因区域的多态位点及其周边一些多态位点与汉族人群银屑病的存在显著相关性。单倍型是银屑病易感单倍型。这些遗传变异可能通过提高基因的转录活性，促进基因的表达从而参与银屑病的发病机制。

2.10 PSORS10 区域的易感基因目前未见相关报道。2.11 位于PSORS11 区域内的IL12B 及IL12R 基因是银屑病的易感基因，除上述外已经被国内外多个研究小组重复验证。

2.12 位于PSORS12 区域内的RNF114/ZNF313 基因是克隆病的易感基因，2012 年Onoufriadis 等[33]分析了485 个银屑病病人和842 个对照者的RNF114/ZNF313 基因，发现银屑病患者的2 个突变（c.-66C>A；c.-9A>C）及RNF114 基因表达减少。

2.13 PSORS13 区域的TRAF3IP2/CIKS/ACT1 可参与IL17 信号转导及活化Rel/NF-κB 的功能。2010年Hüffmeier 等[15]进行了全基因组关联研究，确定一个新的易感基因TRAF3IP2（rs13190932，P＝8．56×10－17）与关节型银屑病相关。通过外显子测序确定了SNPrs33980500 编码变异（P＝1．13×10－20），OR 值＝1．95）。功能分析显示TRAF3IP2 转变为TRAF6（602355），通过的TRAF 交互作为银屑病关节炎和寻常型银屑病的新的及共享途径来改变免疫调节信号通路。

2.14 2011 年Marrakchi 等[13]在突尼斯家系中发现IL-36RN 基因的突变与脓疱型银屑病相关。IL-36RN 基因又称为IL1F5，主要在皮肤表达，可编码IL36Ra。IL36Ra 是白介素家族成员，可拮抗IL36α、β、γ 的活动从而抑制下游的NF-κB 和MAP 激酶信号通路，避免了炎症反应的加剧。而IL-36RN 基因的突变则可加重患者炎症反应并触发脓疱型银屑病。综上所述，人类孟德尔遗传在线已在13 条染色体上发现了14 个银屑病易感基因位点，有些基因位点的研究已经到了其表达的蛋白质水平，但其中大部分的疾病作用机制还不是很清楚。且有些易感基因位点中的候选基因相互紧密连锁，故而给确定真正的致病基因带来困难。因此，今后的研究会致力于辨别单倍型中的真正致病基因，以及在各致病基因所表达的蛋白质水平上探讨其功能，甚至这些基因表达调控的内在联系，从而为阐明银屑病的发病机制、发现易感人群、早期预防早期诊断及进行有效的治疗具有重大意义。

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