小卒中/TIA 双联抗血小板治疗后血浆CRP 水平的变化

程 丽，钟 池，沈 月，邢国平，胡鸣一

短暂性脑缺血发作(TIA)和轻型卒中具有发病率高、复发率高，但又易被忽视的特点。大量研究显示，TIA 发生后继发为卒中的发生率较高，2 d 内进展为脑梗死的风险高达5%，7 d 内发生脑梗死的风险达8.0%～10.5%［1～4］。目前TIA 和轻型卒中的国际标准化治疗是使用阿司匹林，但阿司匹林的净效益有限。众多研究提示，早期TIA 和轻型卒中适宜氯吡格雷联合阿司匹林(双联)治疗，可能比单独使用阿司匹林治疗获得更多收益。另外，CHANCE研究［5］表明了双联抗血小板治疗早期轻型卒中和(或)TIA 优于单用阿司匹林治疗。同时发现，双联抗血小板治疗的显著收益主要体现在缺血性卒中发生后的最初几天，与此时潜在的粥样硬化斑块最不稳定，卒中复发风险最高相关。但目前尚缺乏双联抗血小板药物对小卒中/TIA 患者抗炎作用的研究。因此本研究比较了小卒中/TIA 患者早期双联抗血小板治疗时血浆C 反应蛋白(C-reactive protein，CRP)水平的变化，以期为临床应用提供实验依据。

1 材料和方法

1.1 研究对象 选取2013 年3 月～2014 年7月潍坊市人民医院神经内科以TIA 和24 h 内发生的小梗死(NIHSS≤3 分)患者为研究对象，48h 内完成头部MR 检查。(1)入选标准:①TIA 患者:局灶性脑、视网膜缺血所致的发作性神经功能缺损症状，并完成头部磁共振弥散加权成像(DWI)检查以排除急性脑梗死［6，7］。②小卒中患者:美国国立卫生院卒中量表评分(NIHSS)≤3 分的急性缺血性卒中作为小卒中的筛选指标［8］。③48 h 内完善颅脑相关检查 颅脑磁共振 弥散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)、磁共振血管造影(magnetic resonance angiography，MRA)或数字减影血管造影(digital subtract angiography，DSA)。④年龄:18～80岁。(2)排除标准:①心房颤动、瓣膜病及心力衰竭患者;②凝血功能障碍或目前正应用抗凝药物者;③肝肾功能异常患者;④既往出血性卒中病史者;⑤明确的手术及围手术期因素所致卒中，静脉窦血栓形成导致的淤滞性卒中患者;⑥肿瘤、自身免疫性疾病或者近期服用免疫调节作用药物的患者。

1.2 研究方法 记录所有患者的年龄、性别、身高、体重、腰围、臀围、既往病史，计算体质量指数(Body Mass Index，BMI)、腰臀比(Waist -hip Ratio，WHR)。所有患者均于次日早晨空腹采取肘静脉血，测定血糖、三酰甘油、总胆固醇、CRP、白细胞计数(WBC white blood cell count)、淋巴细胞百分比(LY% lymphocyte)、中性粒细胞百分比(GR%granulocyte)等。并于治疗1 w 后空腹抽取静脉血检测CRP 水平。方法为散射速率比浊法，参考值:＜8 mg/L。实验组使用阿托伐他汀钙20 mg、阿司匹林(德国拜耳公司生产)100 mg，1 次/ d、氢氯吡格雷(商品名:波立维，法国赛诺菲安万特民生制药有限公司生产)75 mg，1 次/d。对照组使用阿托伐他汀钙20 mg、阿司匹林100 mg，1 次/d。两组均常规控制血压、血糖及其他对症治疗。

1.3 统计学处理 采用SPSS 18.0 统计分析软件包做统计学处理。计量数据以表示，两样本间均数比较采用t 检验。计数资料采用卡方检验。P ＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

两组在年龄、性别、血脂、血糖、血压、白细胞计数等无统计学差异(见表1)。

表1 2 组一般临床资料的比较

表2 2 组患者治疗前后CRP 水平的变化

3 讨论

随着我国社会人口老龄化，慢性病的患病率逐年上升。小卒中/TIA 虽然症状和体征轻微，但是若不及时规范治疗可能引起卒中的再发，导致患者生活自理能力的减退，值得患者、医生、社会的广泛关注。

本研究显示，阿司匹林联合氯吡格雷治疗小卒中/TIA，能降低血浆CRP 水平，而单纯阿司匹林治疗不能降低CRP 水平。CRP 是人体肝脏中合成的一种典型的急性期反应蛋白，涉及到炎症过程的级联反应，炎症与巨噬细胞、细胞因子等的产生。补体的激活以及其他炎症前介质直接参与了脑卒中的许多病理过程［9］。EXPRESS 研究［10］发现尽早启动氯吡格雷联合阿司匹林双重抗血小板聚集可使90 d 卒中总的复发率下降80%左右，并降低了6 m 时的残疾率;CHANCE 研究［5］证明了双联抗血小板治疗早期轻型卒中和(或)TIA 优于单阿司匹林治疗。同时发现，双联抗血小板治疗的显著收益主要体现在缺血性卒中发生后的最初几天，与此时潜在的粥样硬化斑块最不稳定，卒中复发风险最高相关;FASTER 试验［11］发现早期氯吡格雷加上阿司匹林联合治疗后，90 d 后卒中的相对危险度是0.7，急性期阿司匹林+氯吡格雷联合抗血小板治疗对预防卒中复发和进展性缺血性卒中比单用阿司匹林更有效。以上研究都是对患者的预后进行对比分析，本研究观察了小卒中/TIA 早期抗血小板治疗时血浆CRP 水平的变化，发现阿司匹林联合氯吡格雷不仅有抗小板作用，还有抗炎作用，说明CRP 水平升高可能与脑卒中复发及不良预后相关。

国内学者［12］最近研究表明，单独使用氯吡格雷在急性脑梗死的临床症状改善、神经功能恢复、血液流变学指标改善等方面均明显优于单独使用阿司匹林治疗，氯吡格雷更具有疗效强、不良反应少等优点值得在临床中推广应用。也有研究显示阿司匹林100 mg 只具有抗血小板作用，无抗炎作用［13］。本研究中，对照组经过1 w 治疗后，血浆CRP 浓度，并无明显变化，可见所用剂量阿司匹林并无抗炎作用。

相关研究显示联合阿司匹林和氯吡格雷虽然可增加颅内出血的风险，但其亚组分析发现其出血风险的增加发生在联合用药3 m 之后，而入选时间＜1 w 的亚组有优于＞1 m 亚组的趋势［14］。综上所述，双联抗血小板不推荐使用于缺血性卒一级预防，而在二级预防中，对于缺血性卒中或TIA 患者，如果其出血风险较小(例如小卒中)，早期而短时程的联合阿司匹林和氯吡格雷有进一步提高疗效而不增加出血风险的可能性，可有效减少卒中复发，改善患者预后，值得临床研究推广。

［1］Johnston SC，Gress DR，Browner WS，et al.Short-term prognosis after emergency department department diagnosis of TIA［J］.JAMA，2000，284(22):2901-2906.

［2］Kleindorfer D，Panagos P，Pancioli A，et al.Incidence and short -term prognosis of transient ischemic attack in a population -based study［J］.Stroke，2005，36(4):720-723.

［3］Lovett JK，Dennis MS，Sandercock PA，et al.Very early risk of stroke after a first transient schemic attack［J］.Stroke，2003，34(8):138-140.

［4］Rothwell PM，Giles MF，Flossmann E，et al.A simple score(ABCD)to identify individuals at high early risk of stroke after transient ischaemic attack［J］.Lancet，2005，366(9479):29-36.

［5］Wang Y，Wang Y，Zhao X，et al.Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack［J］.New England Journal of Medicine，2013，369(1):11-19.

［6］Easton JD，Saver JL，Albers GW，et al.Definition and evaluation of transient ischemic attack :a scientific statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council;Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia;Council on Cardiovascular Radiology and Intervention;Council on Cardiovascular Nursing;and the Interdisciplinary Council on Peripheral Vascular Disease.The American Academy of Neurologists ［J］.Stroke，2009，40(6):2276-2293.

［7］短暂性脑缺血发作中国专家共识组.短暂性脑缺血发作的中国专家共识更新版(2011 年)［J］.中华内科杂志，2011，50(6):530-533.

［8］Fischer U，Baumgartner A，Arnold M，et al.What is a minor stroke［J］?Stroke，2010，41(4):661-666.

［9］王兴勇，李晓文.磷脂酶A2 激活在鼠急性缺血性脑损伤中的作用机制［J］.中华急诊医学杂志，2002，11(3):168-171.

［10］Markus HS，Droste DW，Kaps M，et al.Dual Antiplatelet Therapy With Clopidogrel and Aspirin in Symptomatic Carotid Stenosis Evaluated Using Doppler Embolic Signal Detection The Clopidogrel and Aspirin for Reduction of Emboli in Symptomatic Carotid Stenosis(CARESS)Trial［J］.Circulation，2005，111(17):2233-2240.

［11］Kennedy J，Hill MD，Ryckborst KJ，et al.Fast assessment of stroke and transient ischaemic attack to prevent early recurrence (FASTER):a randomised controlled pilot trial［J］.The Lancet Neurology，2007，6(11):961-969.

［12］杨汶刚.氯吡格雷治疗急性脑梗死136 例疗效观察［J］.中国医药指南，2011，9(36):152-153.

［13］刘 东，刘增长.冠心病患者C 反应蛋白的临床意义及阿司匹林的影响［J］.临床心血管病杂志，2000，16(2):64-65.

［14］Diener H，Bogou Sslav Sky J，Brass L，et al.Aspirin and clop idogrel compared with clop idogrel alone after recent ischaem icstroke or transient ischaemic attack in high risk patients(MA TCH):random ised，double blind，placebocon trolled trial［J］.Lancet，2004，364(9431):331-337.