甲氨蝶呤不同给药方式联合宫腔镜治疗瘢痕妊娠的疗效比较

宋佳玉，张清伟，赵 晓，张玉艳，王慧芬，付秀虹（1.漯河医学高等专科学校药理教研室，河南漯河 600；.漯河医学高等专科学校第一附属医院/漯河市中心医院妇产科，河南漯河 600；.濮阳市油田总医院超声科，河南濮阳 57000；.漯河医学高等专科学校第三附属医院彩超室，河南漯河 6000）

剖宫产瘢痕妊娠（Cesarean scar pregnancy，CSP）是指受精卵、孕囊或胚胎着床于剖宫产术后的切口瘢痕处，是一种较罕见的剖宫产远期并发症，发生率为0.05%，占异位妊娠的6.1%[1]。因无特征性临床表现，常被误诊为流产、输卵管妊娠或宫内早孕，如盲目进行清宫手术会增加术中大出血和子宫切除的风险[2]。近年来，随着剖宫产率的增高，该病的发生率也呈逐年上升趋势。目前，该疾病的治疗仍处于探索阶段，尚无治疗指南。为此，在本研究中笔者比较了甲氨蝶呤不同给药方式联合宫腔镜治疗CSP的疗效和安全性，以为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

回顾性分析漯河市中心医院2011 年6 月－2014 年3 月收治的56 例CSP患者资料，年龄（31.37±2.07）岁，有1次剖宫产史34 例，2 次剖宫产史22 例；手术方式均为子宫下段横切口。纳入标准：（1）均符合CSP诊断标准[3]；（2）患者生命体征平稳，阴道流血少，无腹腔内出血征象；（3）妊娠时间＜10 孕周；（4）无化疗药物及宫腔镜手术禁忌；（5）治疗前均未行药物流产或清宫手术。排除标准：（1）阴道活动性出血；（2）CSP包块为外生型；（3）依从性差。按给药方式的不同将所有患者资料分为A组（26例）和B组（30例）。两组患者年龄、体质量、停经天数等基本资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，详见表1。

表1 两组患者基本资料比较（）Tab 1 Comparison of basic information between 2 groups（）

表1 两组患者基本资料比较（）Tab 1 Comparison of basic information between 2 groups（）

1.2 治疗方法

A组患者在超声引导下穿刺抽出囊内液，后给予甲氨蝶呤（广东岭南制药有限公司，规格：0.1 g/支）50 mg/m2，囊内注射，1周1次，1周后若人绒毛膜促性腺激素（β-HCG）下降≤50%，再给予甲氨蝶呤；若β-HCG 下降＞50%，不给予甲氨蝶呤，待β-HCG＜1 000 mU/ml 时，行宫腔镜下病灶电切术。B 组患者给予甲氨蝶呤50 mg/m2，肌内注射，1 周1 次，1 周后若β-HCG下降≤50%，再给予甲氨蝶呤；若β-HCG 下降＞50%，不给予甲氨蝶呤，待β-HCG＜1 000 mU/ml 时，行宫腔镜下病灶电切术。

1.3 观察指标

观察两组患者的手术成功率，治疗前及治疗后4、7、10、14 dβ-HCG，治疗前及治疗7、14 d 的CSP 包块直径，并记录不良反应发生情况。手术成功：治疗过程中无大出血、β-HCG恢复正常、子宫切口处无残留。成功率＝成功例数/总例数×100%。

1.4 统计学方法

采用SPSS 16.0 统计软件对数据进行分析，计量资料以表示，采用t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后β-HCG比较

治疗前，两组患者β-HCG比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者β-HCG 均显著低于同组治疗前，14 d＜10 d＜7 d＜4 d，且A 组低于B 组，差异均有统计学意义（P＜0.05），详见表2。

表2 两组患者治疗前后β-HCG比较（，mIU/ml）Tab 2 Comparison of β-HCG between 2 groups before and after treatmen（，mIU/ml）

表2 两组患者治疗前后β-HCG比较（，mIU/ml）Tab 2 Comparison of β-HCG between 2 groups before and after treatmen（，mIU/ml）

注：与治疗前比较，＊P＜0.05；与B组比较，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.group B，#P＜0.05

2.2 两组患者治疗前后CSP包块直径比较

两组患者治疗前后CSP 包块直径比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），详见表3。

表3 两组患者治疗前后CSP包块直径比较（，cm）Tab 3 Comparison of mass diameters of CSP between 2 groups before and after treatmen（，cm）

表3 两组患者治疗前后CSP包块直径比较（，cm）Tab 3 Comparison of mass diameters of CSP between 2 groups before and after treatmen（，cm）

2.3 两组患者手术成功率比较

A、B 组患者手术成功率（96.15%vs.90.80%）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.4 不良反应

A组患者不良反应发生率显著低于B组，差异有统计学意义（P＜0.05），详见表4。

表4 两组患者不良反应发生率比较（例）Tab 4 Comparison of incidence of adverse reactions（case）

3 讨论

由于CSP 可导致子宫破裂和大出血，故一经确诊应尽快终止妊娠[4]。目前，国内对CSP的治疗主要为手术治疗和药物保守治疗。手术治疗以控制出血、清除病灶为原则，常在发生难以控制的出血或子宫破裂时，根据患者情况行全子宫切除术、瘢痕修补术、病灶部位楔形切除术等。药物保守治疗以杀死胚胎组织、保留子宫、保持生育能力、减少出血为主。目前，临床常用的方案为药物保守治疗后行手术治疗，但由于术前用药时间长，从而导致依从性差，影响疗效。因此，如何选用有效药物以迅速降低滋养细胞的活性已成为治疗CSP成功的关键。

宫腔镜是一种微创手术，能直视血管分布及胚胎种植部位[5]，从而取出胚胎，对出血点进行电凝止血，具有出血少、创伤小、手术时间短、术后恢复快等优点。

甲氨蝶呤为常用的杀胚药物，滋养细胞对其敏感性极高。Barnhart K[6]等研究表明，应用甲氨蝶呤几分钟后即可使滋养细胞内叶酸失去活性，24 h内可使滋养细胞核苷酸的合成受到抑制，最终导致其死亡。其主要作用机制为：结合并抑制二氢叶酸还原酶，使细胞内的二氢叶酸不能转变为四氢叶酸，脱氧尿苷酸不能转变为脱氧嘧啶核苷酸，从而干扰和抑制细胞内核酸合成，影响滋养细胞代谢，抑制滋养细胞生长，从而导致胚胎停止发育、坏死、脱落，最终被吸收，对以后妊娠无影响。目前，甲氨蝶呤治疗CSP 的给药方式有肌内注射和囊内注射。但自从Feichtinger W 等[7]报道了囊内注射甲氨蝶呤可治疗异位妊娠后，该治疗方法就被临床广泛应用。

本研究结果显示，两组患者手术成功率、治疗前后两组患者CSP包块直径比较，差异均无统计学意义。治疗后，两组患者β-HCG 均显著低于同组治疗前，14 d＜10 d＜7 d＜4 d，且A组低于B组，差异均有统计学意义。这说明，囊内给药可迅速降低β-HCG，与相关文献报道一致[8-9]。这可能与甲氨蝶呤半衰期短且妊娠组织被纤维瘢痕组织包绕、血运较差、局部血药浓度低有关，而囊内给药可提高局部血药浓度，尽快终止妊娠。在研究过程中，A 组和B 组中分别有2 例和6 例患者用药3～4 d后β-HCG出现一过性“反跳现象”，可能是用药后滋养细胞坏死，β-HCG短时间内大量释放入血液中所致，但也不能排除药物剂量不足、滋养细胞活性高等可能。

在安全性方面，A 组患者不良反应发生率显著低于B 组，差异有统计学意义。这可能与肌内注射给药时全身血药浓度高，药物在增殖快的正常细胞（如消化道黏膜上皮细胞、肝细胞、血细胞等）内滞留所导致的蓄积性毒性有关。

综上所述，甲氨蝶呤不同给药方式联合宫腔镜治疗CSP疗效均较好，但甲氨蝶呤囊内注射的安全性优于肌内注射。由于本研究纳入的样本量较小，此结论还有待大样本、多中心研究进一步证实。

[1]Rajakumar C，Agarwal S，Khalil H，et al.Caesarean scar pregnancy[J].J Obstet Gynaecol Can，2015，37（3）：199.

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[4]周应芳，杨慧霞.重视剖宫产术后子宫瘢痕妊娠的预防和处置[J].中华妇产科杂志，2014，49（1）：3.

[5]Jurkovic D，Hillaby K，Woelfer B，et al.First-trimester diagnosis and management of pregnancies implanted into the lower uterine segment cesarean section scar[J].Ultrasound Obste Gynecol，2003，21（3）：220.

[6]Barnhart K，Coutifaris C，Esposito M.The pharmacology of methotrexate[J].Expert Opin on Pharmacother，2001，2（3）：409.

[7]Feichtinger W，Kemeter P.Concerative treatment of ectopic pregnancy by transvaginal aspiration under sonograpgic control and methotrexate injection[J].Lancet，1987，1（8 529）：381.

[8]Donnez J，Godin PA，Bassil S.Successful methotrexate treatment of a viable pregnancy with in a thin uterine scar[J].Br J0bstet Gynaecol，1997，104（10）：1 216.

[9]Seow KM，Huang LW，Lin YH，et al.Cesarean scar pregnancy：issues in management[J].Ultrasound Obstet Gynecol，2004，23（3）：247.