腹膜透析并金黄色葡萄球菌感染哌拉西林他唑巴坦用药方案分析及优化

甘露名，宋香清

（1.中南大学湘雅医院药学部，湖南 长沙 410008； 2.湖南省肿瘤医院药学部，湖南 长沙 410013）

腹膜透析并金黄色葡萄球菌感染哌拉西林他唑巴坦用药方案分析及优化

甘露名1，宋香清2

（1.中南大学湘雅医院药学部，湖南 长沙 410008； 2.湖南省肿瘤医院药学部，湖南 长沙 410013）

目的 促进临床合理用药。方法 选择2012年7月至2014年6月经病原菌确诊为金黄色葡萄球菌且对哌拉西林他唑巴坦（PIP/TAZ）敏感的住院腹膜透析患者51例，统计其给药方案，利用抗菌药物药效学/药动学（PK/PD）理论的主要评价参数以及内生肌酐清除率（CCr）分析PIP/TAZ的给药方案，并以此为依据优化其用药方案。结果 51例患者中有23例PIP/TAZ的给药方案为每8 h 1次，28例为12 h 1次4.5 g，给药剂量或给药频次明显超过PK/PD理论以及CCr原则对抗菌药物用药的分析结果；通过PK/PD理论和CCr原则分析，对该类患者可推荐采用每24 h 1次1.5 g的给药方案。结论 PK/PD理论及CCr原则是腹膜透析并感染患者抗菌药物有效应用和优化给药方案的依据，经验用药应以药学理论为指导，为患者提供安全、有效和合理的个体化用药方案。

药效学/药动学理论；内生肌酐清除率；腹膜透析；哌拉西林他唑巴坦

抗菌药物的临床合理应用是一项长期而艰巨的任务[1]。腹膜透析的感染患者由于肾功能不全，应选择剂量及毒副作用小、安全性及疗效高的抗菌药物，但临床常忽视肾功能减退以及透析对药代动力学的影响而导致不必要的不良反应。药效学/药动学（PK/PD）理论已成为优化抗菌治疗方案的重要依据，越来越多的临床数据也支持其可行性[2-3]，并逐渐得到国内外抗感染化学治疗专家的认可。内生肌酐清除率（CCr）是肾功能不全患者药物剂量调整最具参考价值的指标[4]。本研究中利用PK/PD理论模型以及CCr分析腹膜透析感染患者抗菌药物的用药方案，并对原方案提出优化建议，现报道如下。

1 一般资料

收集我院2012年7月至2014年6月感染病原菌确诊为金黄色葡萄球菌且对哌拉西林他唑巴坦（PIP/TAZ）敏感的腹膜透析住院患者 51例。患者平均年龄（49.4±5.6）岁，平均体重（59.0±7.8）kg；入院时平均体温（37.9±0.12）℃，平均白细胞计数（13.82±1.03）×109/L，平均中性粒细胞（86.0±3.7）%，平均血清肌酐(SCr)值（578.6±25.81）μmol/L（已处于肾功能衰竭期）。PIP/TAZ的临床给药方案：23例采用每8 h予4.5 g(方案一)，其中5例患者有脂肪肝病史；28例采用每12 h予4.5 g(方案二)。

2 PIP/TAZ的PK/PD特性

因抗菌药物的靶位浓度无法测定，临床常用最低抑菌浓度（MIC）代替，但该指标只能反映药物的抑菌或杀菌活性高低，诸多研究表明，单用 MIC不能很好预测临床结果，故根据 MIC设计给药方案并不理想[5-7]。因此必须结合药物的PK，由此衍生的PK/PD综合参数有 AUC/MIC（或用 AUIC表示）、血药峰浓度（Cmax）/MIC、AUC＞MIC和 T＞MIC。T＞MIC指血药浓度大于 MIC的持续时间，通常以占1个给药区间的百分比来表示；AUC＞MIC指药时曲线 MIC以上的 AUC部分。PK/PD综合参数释义见图1。

图1 抗菌药物的药时曲线与抗菌作用模式及相关参数释义

PIP/TAZ属β-内酰胺类，根据PK/PD特点[8]，归属于时间依赖性且抗菌后效应(PAE)较短的抗菌药物。其抗菌作用特点是Cmax相对不重要，而血药浓度维持在 MIC以上的时间更重要，一般在 MIC的4～5倍时杀菌作用即处于饱和状态，盲目加大剂量不仅不能提高疗效，反而增大不良反应的发生几率[9]。其PK/PD的主要评价参数为 T＞MIC和 AUC＞MIC。这类药物通常只有当T＞MIC的时间超过给药间隔时间的40%（青霉素类）至50%（头孢菌素类）时疗效才较明显[10]。对于广谱头孢菌素类，国外学者一般认为，T＞MIC超过给药间隔的40%对临床葡萄球菌属疗效最佳[11]。

3 PK/PD特性和CCr与给药方案优化

一般情况下，给药间隔时间理应根据药物的PAE、消除半衰期（t1/2）以及对靶致病菌的效价或杀菌活性确定。由于PAE使药物有效时间延长，给药间隔应根据 T＞MIC加上PAE的持续时间适当延长。β-内酰胺类对各种革兰阳性菌有1～3 h的PAE，而对各种革兰阴性菌大多无PAE，药物维持血药浓度的时间主要取决于 t1/2[12]，给药间隔时间应根据药物的 t1/2确定。t1/2和 PAE较长以及杀菌活性强者可延长给药间隔时间，如头孢曲松（t1/2为8.5 h）和碳青霉烯类，1天给药1～2次就可维持血药浓度而不降低疗效[13]；但 t1/2短却对靶致病菌效价甚高的药物，少次给药也可达到足够的 T＞MIC，如头孢噻肟 t1/2为1～2 h，因对常见致病菌的MIC都很低，1 d给药2次也足以治疗下呼吸道感染。

虽 β-内酰胺类药物治疗指数大、安全性高，但许多品种如头孢噻啶、头孢唑林等第1代头孢菌素有较大的肾毒性；同时许多头孢菌素主要经肾脏排泄，肾功能不全会影响其PK，严重肾衰时可导致 t1/2延长达 20～30倍，从而导致药物蓄积性不良反应，故根据肾功能减退程度调整剂量尤为重要[14]。由于CCr与肾小球滤过率（GFR）基本呈平行关系，可定量正确反映肾功能状态，以CCr估算肾功能损害程度并以此为指标调整给药剂量最具参考价值[4]。一般情况，CCr可用公式1 CCr男=[(140-年龄)×体重(kg)]/[72×SCr(mg/dL)]或 CCr男=[(140-年龄)×体重(kg)]/[0.818×SCr(μmol/L)]进行计算。对于肾功能减退患者，临床常用减量法、延长给药间期以及减量和延长给药间期相结合的方法调整给药方案[15]。减量法即首次剂量按正常剂量给药，然后保持给药间期不变逐次减少用量，剂量可用公式2 DP=DN× t1/2N/t1/2P进行计算；延长给药间期法即保持每次用量不变，给药间隔时间延长，给药时间可用公式 3 TP=TN×t1/2P/t1/2N进行计算。其中 D为剂量，T为重复给药间隔时间，P为患者，N为正常人。

4 PIP/TAZ给药方案的合理性应用分析

4.1 相关PK/PD参数确定

PIP/TAZ微生物培养结果的菌株鉴定及药物敏感性试验采用法国生物梅里埃公司全自动微生物鉴定仪（BioMerieux Vitek-2）和药敏测试板进行，细菌药物敏感性试验采用κ-B法，检测结果按2008年CLSI的药物敏感性试验判断标准判定。PIP/TAZ对葡萄球菌属的药物敏感性判断标准是抑菌环直径≥18 mm为敏感，直径≤17 mm为耐药；稀释法测定其对金黄色葡萄球菌的 MIC值为8 mg/L。

PIP/TAZ在正常人和肾功能衰竭患者体内的消除半衰期 t1/2分别为1 h和3 h[4]，而消除速率常数 K则按公式 K=0.693/t1/2计算，故其在正常人和肾功能衰竭患者体内的消除速率常数 K分别为0.693和0.231。但本研究中，须考虑腹膜透析对药物清除的影响，由于腹膜透析对PIP/TAZ的清除甚少[4]，故可基本忽略；PIP/TAZ的表观分布容积(Vd)为0.18～0.3 L/kg，设定在肾衰患者体内的 Vd为0.3 L/kg，考察患者的平均体重为59.0 kg，经计算得平均 Vd为17.7 L。

4.2 基于PK/PD理论模型的给药方案的合理性评价

假设PIP/TAZ的动力学模型为单房室模型，则采用一室模型对其单剂量恒速静脉滴注的血药浓度变化过程进行处理，采用公式 4 C=K0(1-e-kt)/(K×Vd)和公式 5 C=Cmax×e-kt′。其中C为血药浓度，K0为零级滴注速度(以单位时间的输入量表示)，Vd为表观分布容积，t为从给药后开始计算到达峰浓度前的任一时间，t′为从达峰浓度后开始计算的任一时间。这2个公式分别反映了单剂量恒速静脉滴注过程中和静脉滴注结束后血药浓度随时间的变化。假设药物在 T时间内恒速输注完成，则可计算C=MIC的时间 t1和 t=T时的 C(即为 Cmax)计算出 C=MIC的时间 t2，则 T＞MIC=T-t1+t2，并由此可计算 T＞MIC的百分数。

以腹膜透析患者为分析对象，以临床使用PIP/TAZ的实际给药方案一（每8 h 1次4.5 g）为例进行合理性分析。根据PIP/TAZ的说明书规定，滴注时间至少30 min，假设1 h内恒速输注完毕，则 K0=4 500 mg/h。根据单剂量静脉输注给药的血药浓度变化特征，将其抗金黄色葡萄球菌的 MIC=8 mg/L，K=0.231，Vd= 17.7 L及 T=1 h带入公式 4可分别求得 t1为0.031 6 h和 Cmax 227 mg/L。将 C=MIC以及 Cmax带入公式5得到 t2为14.482 7 h，故 T＞MIC为15.451 h，表明对腹膜透析患者只要给药1次，则PIP/TAZ的抑菌时间可持续15.451 h；但临床实际每隔8 h就给药1次，也就是说在第2次给药前的7.968 4 h内，PIP/TAZ的血药浓度一直处于 MIC之上，故 T＞MIC占给药间隔的百分数为99.6%，这一结果远远超过利用 PK/PD理论模型优化抗菌治疗认为的40%～50%。同理，计算PIP/TAZ临床实际给药方案二（每12 h 1次4.5 g）T＞MIC占给药间隔时间的百分比以判定其合理性，结果为99.7%，也远远大于40% ～50%。当然上述两种给药方案均具有超长久的持续抑菌或杀菌效应，理论上这正是时间依赖性抗菌药物所需要的理想结果。但对于腹膜透析（已处于肾衰阶段）患者，由于药物的 t1/2延长，过短的给药时间间隔既不能提高疗效，而且还可能会导致全身性不良反应，增加耐药几率。故根据PK/PD理论，上述两种给药方案均欠妥。

4.3 基于CCr原则的给药方案合理性评价

通过公式 2计算减量法的理论给药方案，应是每 8 h 1次1.5 g，即临床若每间隔 8 h给药1次的话，则单剂量应是每次1.5 g。而临床实际采用每8 h 1次4.5 g的给药方案，给药剂量明显偏大。同时，采用公式1计算这类患者的平均CCr为11.3 mL/min，根据PIP/TAZ说明书关于肾功能减退患者的推荐给药方案：当CCr＜20 mL/min时，推荐使用剂量为9 g/d，分次用药，每次给药4.5 g，每12 h给药1次。故根据药品说明书，临床每8 h 1次4.5 g的实际给药方案，其给药频次明显偏高。故每8 h 1次4.5 g的给药方案，无论是根据PIP/TAZ药品说明书关于肾功能减退的推荐给药方案，还是根据CCr计算得到的给药方案，都欠妥。

通过公式3计算延长间隔时间法的理论给药方案，应是每24 h 1次4.5 g。而临床实际采用每12 h 1次4.5 g的给药方案，给药频次明显偏高。但每12 h 1次4.5 g的给药方案则符合根据PIP/TAZ说明书采用CCr值推荐的给药方案。但这种推荐给药方案经计算 T＞MIC占给药间隔的百分数为99.7%，远远超过根据PK/PD理论要求的40%～50%，说明这种给药方案理论上可进一步优化。

哌拉西林的血清蛋白结合率较低，仅17% ～22%，且在肝脏中不被代谢，仅少量药物在肠道内通过细菌水解为无活性药物，肝功能正常者也仅有10%～20%的给药量经胆汁排出。表明哌拉西林的排泄基本以原形药物并主要经由肾脏排泄，非肾排泄较少。基于PIP/TAZ上述的药动学特性，可推测肝功能异常的患者经胆汁排泄会更少，导致游离的血药浓度会更高。虽哌拉西林和他唑巴坦的消除半衰期在肾功能减退时延长并不显著（分别延长2倍和4倍），药物蓄积的可能性小，导致的其他不良反应也少见[16]；但大剂量给药时，也可偶见青霉素脑病，尤易出现于肾功能衰竭患者[4]。腹膜透析患者肾功能已处于衰竭期，考察患者中还有5例腹膜透析患者有脂肪肝病史，但临床依然采用 PIP/TAZ每8 h 1次4.5 g的给药方案，鉴于腹膜透析对PIP/TAZ清除甚少以及肝功能损害患者对其代谢更少的特点，可知PIP/TAZ在腹膜透析患者体内的游离血药浓度会更高，加之大剂量或高频次给药，势必会进一步增高PIP/TAZ的游离血药浓度，增加青霉素脑病出现的几率。

4.4 合理给药方案建议

综上分析，笔者认为，若将减量法的给药方案（每 8 h 1次1.5 g）改为每24 h 1次1.5 g，经计算得 T＞MIC为10.632 h，占给药间隔的百分比为44.3%，既符合PK/PD理论模型对时间依赖性抗菌药物 T＞MIC占给药间期百分比的要求，又满足了根据CCr原则对剂量调整的要求，还可减少由于药物蓄积可能导致的不良反应。理论上讲，这种给药方案应该可行。

5 讨论

由本研究可见，主要涉及的问题是腹膜透析患者抗菌药物的单次给药剂量偏大或给药间隔时间过短等。因腹膜透析患者特殊的生理、病理条件，导致其抗感染的药物治疗方案和可能发生的药品不良反应均不同于普通感染患者，医师虽具有丰富的诊断治疗知识和用药经验，但对于特殊人群用药的药效学和药动学等知识相对欠缺。PK/PD理论是制订安全有效的抗感染治疗方案的原则，CCr是肾功能减退患者药物剂量调整的参考指标。对于腹膜透析并发感染的患者，临床除根据微生物培养及药物敏感性试验结果选择合适的抗菌药物外，还应考虑腹膜透析对抗菌药物清除的影响。抗菌药物给药方案应结合PK/PD理论与CCr原则制订，合理应用，尽量减少不良反应，使患者获得优良的医疗服务。作者简介:甘露名，大学本科，药师，主要从事医院药学和临床药学研究，（电子信箱）183604458＠qq.com。

[1]何雪芬.医院对临床抗菌药物合理使用的管理.[J]中华医院感染学杂志，2005，15(4)：442.

[2]Dagan R，Klugman KP，Craig WA，et al.Evidence to support the rationale that bacterial eradication in respiratory tract infection is an important aim of antimicrobial therapy[J].J Antimicrob Chemother，2001，47(2)：129-140.

[3]Cazzola M，Di Perna F，Boveri B，et al.Interrelationship between the pharmacokinetics and pharmacodynamics of cefaclor advanced formulation in patients with acute exacetbation of chronic bronchitis[J].J Chemother，2000，12(3)：216-222.

[4]汪 复，张樱元.实用抗感染治疗学[M].北京：人民卫生出版社，2005：155-159，164-165，202-203，282-283，400-401.

[5]Craig WA.The hidden impact of antibacterial resistance in respiratory tract infection.Re-evaluating current antibiotic therapy[J].Respir Med，2001，95(Suppl A)：12-19.

[6]Frimodt-Moller N.How predictive is PK/PD for antibacterial agents[J].Int J Antimicrob Agents，2002，19(4)：333-339.

[7]Craig WA.Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters：rationale for antibacterial dosing of mice and men[J].Clin Infect Dis，1998，26(1)：1-10.

[8]Craig W.Pharmacodynamics of antimicrobial agents as a basis for determining dosage regimens[J].Eur J Clin Microbiol Infect Dis，1993，12(Suppl 1)：S6-S8.

[9]王 宏.抗菌药物PK/PD参数与临床给药方案分析[J].中国药师，2006，9(9)：854-856.

[10]卫京平.抗生素药效学和药代动力学研究进展[J].天津药学，2001，13(1)：8-10.

[11]Holly MM，Maryanne B，Dadong L，et al.Phamacodynamic assessment of gatifloxacin against Streptococcus pneumoniae[J].Antimicobial Agents Chemother，2001，45(7)：2 092-2 097.

[12]卢冰冰，何权瀛.抗生索治疗肺炎时的药物浓度和用药间隔[J].中国医刊，2001，36(3)：41-42.

[13]Peric M，Browne FA，Jacobs MR，et al.Activity of nine oral agents against gram-positive and gram-negative bacteria encountered in communityacquimd infections：use of pharmacokinetic/pharmacodynamic breakpoints in the comparative assessment of beta-lactam and macrolide antimicrobial agents[J].Clin Ther，2003，25(1)：169-177.

[14]李家泰.临床药理学[M].北京：人民卫生出版社，1991：78-81，471，484-485，516.

[15]汪 复.抗菌药物的合理使用（七）——抗菌药物的体内过程及在肝肾功能减退时的应用[J].江苏医药，1984，10(2)：39-43.

[16]韩培红，冯国梁.哌拉西林他唑巴坦的不良反应及防治[J].中国药业，2010，19(7)：84-85.

Study on Application of PK/PD Theory and CCr in Determining PIP/TAZ′s Dose Regimen in Peritoneal Dialysis Patients with S.Aureus Infection

Gan Luming1,Song Xiangqing2
(1.Department of Pharmacy,Xiangya Hospital of Central South University,Changsha,Hunan,China 410008; 2.Department of Pharmacy,Hunan Provincial Tumor Hospital,Changsha,Hunan,China 410013)

Objective To investigate and analyze the rationality of the piperacillin/tazobactam(PIP/TAZ)dose regimen used in the peritoneal dialysis patients with S.aureus infection by applying the pharmacokinetics/pharmacodynatics(PK/PD)theory and creatinine clearance rate(CCr),meanwhile,to recommend a optimized dose regimen so as to ptovide reference for the rational use of PIP/TAZ in these patients.Methods 51 peritoneal dialysis inpatients with S.aureus infection sensitive to PIP/TAZ were selected and their dose regimens were performed the statistics.The dose regimens of PIP/TAZ were analyzed by using the main evaluation parameters of PKPD theory and CCr,Furthermore,on this basis the dose regimen of PIP/TAZ was optimized.Results Among 51 cases,the dose regimen of PIP/TAZ in 23 cases was giving 4.5 g of PIP/TAZ once per 8 h and which in 28 cases was giving 4.5 g of PIP/TAZ once per 12 h, their dosage or dosing frequency significantly exceeded the analytical results to antibiotics with the PK/PD theory and CCr principle; the dose regimen of PIP/TAZ 1.5 g,once per 24 h could be recommended by applying the PK/PD theory and CCr principle.Conclusion The PK/PD theory and CCr principle are the basis the effective application of antibacterial drugs and optimization of dose regimen.The empirical medication should take the pharmacy theory as the guidance to provide safe,effective and rational individualized medication for patients.

PK/PD theory;endogenous creatinine clearance rate;peritoneal dialysis;piperacillin tazobactam

2014-09-28)

R969.3；R978.1

A

1006-4931(2015)13-0044-03