血清N-末端脑钠肽、胱抑素C与慢性心衰患者左心室重构的相关性

唐园园, 侯小锋, 王　, 邹建刚

(1. 南京中医药大学附属江苏省中医院 普内科, 江苏 南京, 210029;

2. 南京医科大学第一附属医院 心血管内科, 江苏 南京, 210029)



血清N-末端脑钠肽、胱抑素C与慢性心衰患者左心室重构的相关性

(1. 南京中医药大学附属江苏省中医院 普内科, 江苏 南京, 210029;

2. 南京医科大学第一附属医院 心血管内科, 江苏 南京, 210029)

摘要:目的探讨血清N-末端脑钠肽(NT-proBNP)、胱抑素C(CysC)与慢性心力衰竭患者心功能、左室重构的相关性。方法入选慢性心衰(CHF)患者60例，根据纽约心功能分级标准分为Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级组。20例体检健康者作为对照组。测定血清NT-proBNP和CysC浓度。根据CHF患者血清胱抑素C浓度中位数，分为胱抑素C正常组(CysC浓度<1.5mg/L)和胱抑素C升高组(CysC浓度>1.5mg/L)。通过超声心动图测量相关指标并计算心室重构指标即左室质量指数(LVMI)，计算左心室射血分数(LVEF)。对这些指标进行组间比较，并分析血清N-末端脑钠肽(NT-proBNP)、血清胱抑素C与心室重构指标的相关性。结果①CHF患者血清NT-proBNP、CysC、显著高于对照组 (P<0.01或P<0.05)。不同NYHA心功能分级中NT-proBNP、CysC、LVMI数值逐渐增高，各组间均有显著性差异(P<0.01)。②CysC升高组NT-proBNP、LVEDd、LVMI较CysC正常组高，CysC升高组LVEF较CysC正常组低(P<0.01)。③Pearson相关性分析结果显示，CHF患者血清NT-proBNP和CysC水平与LVMI呈正相关(P<0.01);CHF患者血清NT-proBNP水平与LVEF呈负相关(P<0.01)。结论NT-proBNP和CysC水平与心力衰竭的严重程度及左室重构相关。

关键词:心力衰竭;N-末端脑钠肽原; 胱抑素C; 左室重构

CorrelationbetweenserumN-terminalpro-brain

慢性心力衰竭(CHF)是由于神经-内分泌系统被激活所导致的心脏收缩与舒张功能障碍，致使心脏泵血功能减退，现已明确促使心力衰竭发展的基本机制是心肌重构[1]。心力衰竭时内源性的神经内分泌激素和细胞因子激活促进心室重构[2]。研究发现脑钠肽(BNP)主要由心室肌细胞分泌，在心衰患者诊断治疗以及预后中广泛应用。氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)与BNP有相似的生理功能，具有半衰期长、稳定性良好等特点。胱抑素C是低分子量非糖基化的碱性蛋白质，研究[3]发现胱抑素C(CysC)参与了慢性心力衰竭的病理生理过程，促进心室重构的发生发展。本研究通过检测CHF患者血清中胱抑素C和N端脑钠肽前体浓度，探讨NT-proBNP、CysC与慢性心力衰竭的心功能分级以及左室重构敏感指标左心室质量指数(LMVI)的关系。

1资料与方法

1.1　一般资料

选择2012年9月—2014年9月本院心血管内科住院治疗，经过病史采集、体格检查、超声心动图等检查确诊为CHF的60例患者，均符合Framingham诊断标准，男36例，女24例，年龄52～85岁。其中缺血性心肌病23例、扩张型心肌病35例、瓣膜性心脏病2例。在心衰组中按纽约心功能分级标准分为Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级组，Ⅱ级19例、Ⅲ级28例、Ⅳ级13例。对照组：正常对照组为选取健康体检者20例，年龄50～65岁，均除外心、肝、肾等器官疾病。所有病例排除6个月内合并急性心肌梗死或急性心肌炎；3个月内患不稳定型心绞痛；1个月内曾行血管重建术；合并急性心包炎、急性心肌炎、肺动脉栓塞、急性脑梗死、心源性休克、肥厚型心肌病、主动脉狭窄、严重肝肾功能不全、严重内分泌疾病、恶性肿瘤、自身免疫疾病、严重感染或血液疾病。2组在年龄、性别构成比上无显著差异，具有可比性。

1.2　方法

血清生化指标测定：所有病例均空腹采外周血5 mL，清晨均于静息状态下自肘静脉取2 mL非抗凝血，高速离心(3 000 r/min)15 min取上层血清置-70℃冷冻保存。采用电化学发光双抗体夹心法测定NT-proBNP，药盒为罗氏NT-proBNP免疫测定试剂盒。应用免疫比浊法检测血清CysC浓度，试剂盒为北京利德曼公司提供的CysC商品试剂盒；采用酶联免疫吸附法测定血清胱抑素C水平，严格按照试剂盒说明进行操作。根据CHF者血清胱抑素C浓度中位数，分为胱抑素C正常组(胱抑素C<1.5 mg/L)和胱抑素C升高组(胱抑素C>1.5 mg/L)。

超声心动图相关参数检测：由本院超声科医师应用美国惠普S5500型彩色多普勒超声诊断仪，对入选者进行超声检查。患者取左侧卧位，取心尖四腔心切面，利用改良Simpson单平面法计算LVEF；测量左室舒张末期室间隔厚度(IVST)、左室后壁厚度(PWT)、左室舒张末期内径(LVIDd)以及左房内径(LAD)。左室质量(LVM)根据Devereux公式[4], LVM(g)=1.04[(IVST+PWT+LVEDd)3-(LVIDd)3]-13.6。左室质量指数(LVMI)=LVM/体表面积。Teichholz校正公式计算左心室射血分数。各参数均从同一心动周期来取，计算3个心动周期的平均值。

1.3　统计学处理

采用SPSS 19.0软件分析。计量资料以均数+标准差表示，两组间显著性检验比较采用独立样本t检验，计数资料以例数(百分比)表示，两样本比较采用χ2检验或Mann-Whitney检验；多组间比较采用单因素方差分析，两变量之间的相关性采用Pearson相关性分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1　CHF组与对照组NT-proBNP以及胱抑

素C(CysC)水平的比较

CHF患者血清NT-proBNP、CysC水平显著高于对照组(P<0.01), 随着心功能级数的递增，NT-proBNP水平逐渐增高，各组间均有显著性差异(P<0.01)。CysC水平随着心功能分级增加亦逐渐升高。见表1。

2.2　各组患者心超心室重构指标LVMI、LVEDD测定结果比较

CHF患者心超指标LVM、LVMI、LVEDd显著高于对照组(P<0.01)，Ⅳ级组LVM、LVMI、LVEDd高于Ⅲ级组，Ⅲ级组LVM、LVMI高于Ⅱ级组(P<0.05)；Ⅲ级组LVEDd与Ⅱ级组比较无明显差异(P>0.05)。Ⅲ级、Ⅳ级组LVEF低于Ⅱ级心功能组及对照组(P<0.01)。见表2。

表1　各组NT-proBNP和CysC水平的表达情况比较

与对照组比较, **P<0.01; 与CHF Ⅱ级组比较，##P<0.01; 与CHF Ⅲ级组比较, △P<0.05, △△P<0.01。

表2　各组心超指标LVMI、LVEDD、LVEF的比较

与对照组比较，**P<0.01; 与CHF Ⅱ级组比较, ##P<0.01; 与CHF Ⅲ级组比较, △△P<0.01。

2.3　胱抑素C正常组和胱抑素C升高组NT-proBNP及心超指标比较

血清CysC升高组NT-proBNP、LVM、LVMI数值高于血清CysC正常组，差异有统计学意义(P<0.01); 血清CysC升高组LVEF低于血清CysC正常组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表3　2组血清胱抑素C与NT-proBNP及心超指标比较

与CysC升高组比较，**P<0.01。

2.4　CHF组血清NT-proBNP、Cysc表达水平与LVMI的相关性分析

Pearson相关性分析结果显示，CHF患者血清NT-proBNP和CysC水平与LVMI呈正相关(分别为r=0.532,P<0.01;r=0.216,P<0.01); CHF患者血清NT-proBNP水平与LVEF呈负相关(r=-0.268,P<0.01), CysC水平与LVEF无明显相关(P>0.05)。

3讨论

CHF发生发展的基本机制是心肌重构，是一系列复杂的分子和细胞机制导致心肌结构、功能和表型的变化[1-3], 心脏压力或容量负荷增加导致心室壁张力升高，可促进心室心肌细胞大量分泌BNP[4-5]。BNP能够使神经系统兴奋，同时使垂体加压素及内皮素的释放受到抑制，从而抑制心室重构。心力衰竭患者由于有效循环血量减少，肾脏血液灌注不足，通过激活交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统进行代偿，加重肾功能损伤，血液中CysC水平增高，生理条件下CHF发作时胱抑素C可从心肌细胞释放出来对组织蛋白酶的活性起到调节作用[6]。NT-proBNP是心室肌细胞合成的前脑钠肽(BNP)前体，切除一个信号肽后形成氨基酸激素原proBNP，之后被蛋白酶水解为32个氨基酸的有生物活性的BNP以及76个氨基酸无生物活性的N端片段即N端脑钠肽前体[7]，NT-proBNP具有利尿、利钠、扩张血管效应，同时可抑制醛固酮分泌及肾素的活性[8-9]。

心室重构包括心肌细胞肥大、凋亡、胚胎基因和蛋白质的再表达，心肌细胞外基质量和组成的变化。当心肌胶原降解大于合成时，导致原有生理胶原支架的破坏[10]。半胱氨酸蛋白酶(如组织蛋白酶B、S、K)及半胱氨酸蛋白酶抑制剂(如胱抑素C)也参与到胶原的降解过程，CysC的最主要功能是抑制内源性半胱氨酸蛋白酶的活性，通过参与细胞外基质的降解和重塑，抑制弹力纤维的破坏和促进胶原纤维的降解，影响血管壁和心室的重塑[11]。研究者认为CysC是肾功能不全的敏感性指标。CysC与各种心脏系统疾病终末期心力衰竭密切相关。CysC可能通过神经内分泌机制反馈抑制胶原蛋白合成，二者共同参与心力衰竭心室重构的过程。

本研究显示，CHF组患者血浆NT-proBNP水平明显高于健康人，CHF患者血浆NT-proBNP水平与NYHA心功能分级呈正相关，与LVMI呈正相关。心室壁张力的明显变化是导致NT-proBNP含量升高的主要原因。如发生明显的左室重构且表现为左室心腔的扩大和心功能的减退，NT-proBNP水平会明显代偿性增高。许多临床研究[12]显示, NT-proBNP与心功能NYHA分级有相关性，是预测CHF患者住院率和病死率的危险因子。国外研究[13-14]亦显示，在普通人群中，NT-proBNP的表达与左室射血分数呈负相关，而与左心室质量呈正相关，与本研究结果相一致。因而NT-proBNP水平是评价心功能以及左室重构的有效指标。

本研究显示慢性心衰患者不同NYHA心功能分级中CysC、LVMI数值逐渐增高，各组间均有显著性差异。CysC升高组NT-proBNP、LVEDd、LVMI较CysC正常组高。相关性分析结果显示，CHF患者血清NT-proBNP和CysC水平与LVMI呈正相关，这与国外Lassus等[15]研究一致。Patel等[16]相关研究人员发现，Cysc亦与左心室肥大及其体积增加密切相关，伴随着心功能改善，CysC水平也相应的下调，这也提示了CysC对慢性心力衰竭的作用体现在心室重构方面。研究表明反映心功能的指标BNP与反映肾功能的指标CysC之间存在显著的正相关，并用于评价心衰严重程度和心室重构，从而为临床早期诊断治疗慢性心力衰竭提供了新的生物指标。

综上所述，血清N-末端脑钠肽和胱抑素C是评估心力衰竭程度和心室重构的良好指标，能很好地对心衰患者进行危险分层，为临床治疗提供理论指导依据。

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natriureticpeptide,serumcystatinCandleft

ventricularremodelinginpatients

withchronicheartfailure

TANGYuanyuan1,2,HOUXiaofeng2,WANGYao2,ZOUJiangang2

(1. Department of General Internal Medicine, Jiangsu Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine, Nanjing, Jiangsu, 210029; 2. Department of Cardiology, First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing, Jiangsu, 210029)

ABSTRACT:ObjectiveToinvestigatethecorrelationbetweenserumN-terminalpro-brainnatriureticpeptide(NT-proBNP)，cystatinCandleftventricularremodelinginpatientswithchronicheartfailure(CHF).MethodsAtotalof60patientswithCHFweredividedintothreegroupsbasedonthestandardofNewYorkHeartAssociationClassification,and20healthyvolunteerswereselectedascontrolgroup.SerumNT-proBNPandcystatinC1evelsweredetected.Leftventricularmassindex(LVMI)andleftventficularejectionfraction(LVEF)werecalculatedbyechocardiography.CorrelationbetweenserumNT-proBNP,cystatinCandleftventricularremodelinginpatientswithCHFwereanalyzed.ResultsLevelsofNT-proBNP、LVMIandcystatinCinpatientswithCHFweresignificantlyhigherthanthoseofcontrolgroup(P<0.01orP<0.05).LevelsofNT-proBNP、LVMIandLVEDdingroupwithhigherconcentrationofcystatinCweresignificantlyhigherthanthatofgroupwithnormalconcentrationofcystatinC(P<0.01).PearsoncorrelationanalysisshowedthattheLevelsofNT-proBNPandcystatinCwerepositivelycorrelatedwithLVMI(P<0.01).ConclusionSerumNT-proBNPandcystatinCarecorrelatedwithcardiacfunctionandleftventricularremodeling.

KEYWORDS:chronicheartfailure;N-terminalpro-brainnatriureticpeptide;cystatinC;leftventricularremodeling

通信作者:邹建刚,E-mail:jgzou@njmu.edu.cn

收稿日期:2015-06-13

中图分类号:R541.6

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2015)24-059-04

DOI:10.7619/jcmp.201524018