早晚期轻度认知功能障碍和阿尔茨海默病的MRI分析及MRI 与MMSE 评分的相关性研究

杨亚超 许凡宇 范 癤

1.山西医科大学基础医学院生理系，太原 030001；2.山西医科大学口腔医学系，太原 030001；3.山西医科大学转化医学中心，太原 030001

阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD），是一种以认知功能下降为主要特征进行性发展的神经系统退行性疾病，是痴呆中最常见的类型，发病率随年龄增高而逐渐增高[1-2]。临床表现主要为渐进性记忆减退、认知功能障碍及其他的精神症状和行为障碍。在英国，AD 位居65 岁以上人群死亡原因第6 位，而在美国位居第5 位[2]，严重威胁了人类的健康。

轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）是介于AD 患者和正常人之间认知功能减退的状态[3]，MCI 患者是AD 的高危人群，若在早期阶段发现MCI 患者，通过康复锻炼和服用药物，可减少近1/3的AD 发病人数[4]。

对于AD 的诊断，尽管有许多不同的神经影像学方法，但结构性磁共振成像（MRI）是测量AD 大脑特定区域萎缩最成熟的标志之一。MRI 通常用来分析局部体积萎缩程度[5-6]，皮质厚度测量[7-8]，特定区域的形状[9]和结构/功能的连通性[10-11]，因此，MRI 可以作为形态学诊断AD 的重要技术手段。本研究通过比较MCI和AD 患者不同脑区MRI 差异，分析其与简易智力状态检查（MMSE）量表评分结果的相关性，为临床早期诊断提供新依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 ADNI 数据库简介 本文应用的数据来自于AD神经影像学（Alzheimer′s Disease Neuroimaging Initiative，ADNI）大型数据库。ADNI 是2003年由美国国家老龄化研究所（NIA）、国家生物医学成像和生物工程研究所（NIBIB）、美国食品和药物管理局（FDA）、私营制药公司、非营利组织发起，投资6 千万美元，招募来自美国和加拿大超过50 个站点、年龄55～90 岁的大量受试者，包括认知正常的老年个体，MCI 早期、晚期人群，AD 患者，通过检测一系列MRI、PET、其他生物学标志、临床和神经心理学评估来检测MCI 进程及早期AD 的大型数据库。

1.1.2 人口统计学资料 本研究对象是经过有效的MRI 测量的受试者543例，按ADNI 中的诊断标准将其分为4 组：认知功能正常的对照组（CN 组），轻度认知功能障碍早期（EMCI 组），轻度认知功能障碍晚期（LMCI 组），AD 组。

CN 组139例，男65例，女74例，平均年龄（73.6±6.0）岁，平均受教育（16.4±2.5）年，MMSE 量表评分（29.1±1.1）分。

EMCI 组220例，男119例，女101例，平均年龄（69.9±7.0）岁，平均受教育（16.0±2.7）年，MMSE 量表评分（28.5±1.5）分。

LMCI 组108例，男58例，女50例，平均年龄（71.0±7.6）岁，平均受教育（16.4±2.7）年，MMSE 量表评分（27.6±1.8）分。

AD 组76例，男44例，女32例，平均年龄（75.1±7.3）岁，平均受教育（16.0±2.6）年，MMSE 量表评分（22.9±2.0）分。

1.2 诊断标准

1.2.1 CN 诊断标准 MMSE 得分24～30 分（包含24 和30 分），临床痴呆等级（CRF）得分为0，无抑郁，无轻度认知障碍，无痴呆。

1.2.2 EMCI 诊断标准 MMSE 得分24～30 分（包含24和30 分），由受试者，报告者或临床医师报告的主观记忆事件，客观的记忆缺失通过教育程度调整得分来测量，关于延迟记忆节选自Wechsler 记忆量表中逻辑记忆Ⅱ量表（WMSLMⅡ）（受教育≥16年的得分为9～11 分，受教育8～15年的得分为5～9 分，受教育0～7年的得分为3～6 分），CRF 为0.5，无其他认知方面的明显障碍，基本保持日常生活活动，无痴呆。

1.2.3 LMCI 诊断标准 同EMCI，唯一不同在于客观记忆丧失的测量是根据调整后的受教育程度得分，关于延迟记忆节选自WMSLMⅡ（受教育≥16年的得分≤8 分，受教育8～15年的得分≤4 分，受教育0～7年的得分≤2 分）。

1.2.4 AD 诊断标准 MMSE 得分20～26（包含20 和26分），CRF 为0.5 或1.0，根据美国国立神经病学、语言障碍和卒中研究所/阿尔茨海默病及相关疾病协会（NINCDS/ADRDA）标准可能诊断为AD。

1.3 MRI 结果

MRI 扫描的皮质重构和体积分割均应用Free Surfer 5.1 软件于T1 加权MRI 成像进行。在NiFTI 格式，通过预处理（梯度翘曲，缩放比例，B1 校正，N3 不同质校正）产生了272 项合适的MRI 特征，包含69个皮层体积（右脑岛盖部、左脑颞极、右上颞等），68 个皮层厚度（左侧楔叶、右侧内嗅区、左侧额极等），70个表层区域面积（右侧旁中央、右侧岛叶、左侧上缘板等），49 个皮层下体积（左侧苍白球、脑干、第三脑室等）以及16 个海马亚区体积（CA1、CA2_3、CA4_DG、海马伞、尾部等）。

1.4 统计学方法

采用IBM SPSS 22.0 统计软件对数据进行分析，采用Spearman 相关性分析，进行正态性及方差齐性检验，满足正态性及方差齐性的进行单因素方差分析，应用最小显著差法（least significant difference，LSD）分别进行组间比较，以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同组别MRI 显著差异脑结构形态学的比较

4 组间两两比较各均数差异有统计学意义的特征数据有15 项，这些特征在CN 组、EMCI 组、LMCI组和AD 组呈逐渐下降趋势，4 组人群MRI 显著差异脑结构形态学比较见表1。

2.2 不同组别MRI 显著差异脑结构形态与MMSE 评分的相关性分析

年龄在不同组间存在统计学差异，AD 组的年龄高于其他3 组，表明年龄可作为AD 危险因素，年龄越大，患AD 风险越高。MMSE 量表评分结果与AD 疾病进程有关：CN 组，EMCI 组，LMCI 组和AD 组的量表评分结果呈逐渐递减趋势，表明MMSE 量表评分结果与AD 疾病进程呈负相关，MMSE 量表得分越低，认知功能障碍越严重，AD 疾病严重程度越严重。左右脑结构的形态学测量呈明显的左右对称相关性，相关性强（r=0.601～0.850，P＜0.05）；15 项特征数据彼此之间也有较强相关性（P＜0.01）（表2）。

表1 不同组别MRI 显著差异脑结构形态学的比较（±s）

表1 不同组别MRI 显著差异脑结构形态学的比较（±s）

表2 不同组别MRI 显著差异脑结构形态与MMSE 评分的相关性分析

3 讨论

2004年ADNI 在北美全面启动以来，引起全球的广泛关注，一些地区效仿该平台，并融入其中，ADNI不仅只涉及北美人口的AD 生物学标志，而且可以涵盖全球人口。全球ADNI 有共同的目标：增进对AD发病及疾病进程的理解，包括认知和身体方面，建立全球规范统一的AD 诊断标准，最终有效促进临床实验的发展。ADNI 数据庞大而广泛，对于AD 的科学研究意义非凡。

MCI 作为AD 的早期阶段，其临床及基础研究成为AD 早期诊断及治疗的新热点。依照ADNI 中定义，将AD 过渡阶段MCI 细分为早期MCI（EMCI）和晚期MCI（LMCI）。EMCI 特征为：非常轻度的记忆障碍介于认知正常（CN）与LMCI 之间的中间阶段[12]。EMCI 的预测较LMCI 预测将会面临更多挑战，但在EMCI 阶段做出正确诊断显然对患者更有利。

MRI 脑结构体积测量是目前形态学诊断AD 的金标准之一。MRI 具有无创、高分辨率、高对比度多方位成像等特点，可对不规则的细小结构进行观察和测量，因此，MRI 可为疾病早期的临床诊断和鉴别诊断提供有价值的依据。

本研究中受试者的右侧杏仁核皮层下体积，双侧颞叶皮层体积和厚度，右侧内嗅皮层体积以及两侧海马CA2_3 区、CA4_DG 区，海马下托，海马下脚和右侧海马尾部体积均有明显变化，EMCI 组与CN 组比较，其15 个脑结构的形态显著减小；LMCI 组与EMCI 组比较，形态减小差异有统计学意义；与CN 组、EMCI 组、LMCI 组分别比较，AD 组减小最显著，表明15 个脑结构的形态变化贯穿于AD 疾病进程中，即随着疾病严重程度的增加表现为这些结构形态减小越显著。有文献报道[13-18]，海马萎缩是AD 早期变化的特征性标志，是AD 临床表现的重要结构基础。通过海马体积诊断AD 具有较高的特异度和敏感度[19]。本研究结果显示，15 个显著差异结构中海马分区的体积减小有9 个，因此MRI 测量海马体积减小可作为MCI 和AD 可靠的早期临床辅助诊断指标。海马杏仁核复合体是记忆系统的重要组成部分，杏仁核与皮层、海马等有广泛的联系，情景记忆可以调节海马作用并促使情绪影响记忆存储[14，20-21]，所以相关性分析结果表明，杏仁核体积减小与MMSE 量表评分结果呈正相关，皮层体积减小越显著，MMSE 量表得分越低，认知功能障碍越严重[22]。内嗅皮层是新皮层与海马结构之间的通路，海马结构兴奋性传入的主要来源是穿通束（perforant pathway）（内嗅皮层第2、3 层的神经元发出）；而内嗅皮层第4 层神经元则接受大部分海马传出投射。AD特异性地累及患者内嗅皮层的第2、4 层神经元，切断了海马结构的传入和传出通路，引起患者的记忆障碍[23]。神经病理学表明，AD 患者内嗅皮层的第2、4 层神经元数目明显减少，提示内嗅皮层是AD 最早受累的脑结构之一，所以应用MRI 测量内嗅皮层的体积减小可能为临床早期诊断AD 提供可靠依据。本研究通过对各组人群进行MRI 颞叶结构体积和厚度测量，获知颞叶结构体积从CN 组、MCI 组到AD 组逐渐减小，厚度变薄，AD 双侧内侧颞叶（内嗅皮质、海马、海马旁回、杏仁核）出现了明显的形态减小。杏仁核与短时记忆中的情绪记忆密切相关，内侧颞叶中海马及海马旁回在长时记忆尤其是情景记忆的存储与再现方面发挥着重要的作用。内嗅皮层体积与MMSE 量表评分结果呈正相关，即海马及内嗅皮层体积越小，则认知记忆功能越差[24]，因此，海马及内嗅皮层的MRI 定量测量对MCI 向AD 转化有重要的预测价值。

本研究结果显示，有显著差异的脑结构皮层体积和厚度的变化与AD 疾病进程密切相关，其结构的MRI与MMSE 量表评分结果呈正相关。因此，准确测量杏仁体、内嗅皮层、颞叶以及海马结构的体积和厚度变化范围，结合MMSE 量表评分，可为临床早期诊断AD 提供可靠依据和参照。

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