江苏省某地区自然绝经女性月经初潮年龄与MS的相关性分析＊

吴 娴，王 伟，章月蟾，杨亚军，袁子宇，王笑峰△

（1.复旦大学生命科学学院遗传工程国家重点实验室／现代人类学教育部重点实验室，上海200438；2.复旦大学泰州健康科学研究院，江苏泰州225312）

代谢综合征（metabolic syndrome，MS）是肥胖、血脂异常、血压升高、血糖升高等心血管疾病危险因子异常聚集的病理状态，是一组以多种代谢性疾病合并出现为特点，严重影响机体健康的症候群［1］。MS 患者发生心血管疾病的风险是非MS患者的2倍，发生糖尿病的风险增加4倍［2］。月经初潮预示着女性的生育期的开始，生殖系统进入迅速发育成熟的阶段，卵巢雌激素的分泌开始增加。生育期女性由于雌激素的保护作用，患心血管疾病、糖尿病等慢性疾病的风险较绝经后女性或者同龄的男性较低，绝经期后女性慢性病患病率逐渐升高。目前，初潮年龄引起很多专家学者的关注，越来越多的研究表明初潮年龄与一些慢性病相关，并可作为未来患慢性疾病的重要的预测因素。欧洲前瞻性营养与肿瘤调查跟踪调查15 807名女性发现，初潮年龄较早（＜12岁）与心血管疾病危险因素显著相关，如MS组分高血压（OR＝1.25，95%CI：1.14～1.37）、糖尿病（OR＝1.41，95%CI：1.18～1.68）、肥胖（OR＝1.93，95%CI：1.74～2.14）、腰围大于或等于80cm（OR＝1.57，95%CI：1.44～1.71）［3］。大多数研究都是以西方人为研究目标人群，而近年来，随着中国经济的快速发展，人民生活方式逐渐西化，饮食习惯偏向高脂高热量，中国人群MS、糖尿病、心血管疾病的慢性疾病的患病率逐年升高［4］，尤其中老年女性患病的风险更高。目前尚缺少大样本中国人群为基础的针对女性生殖因素与代谢疾病的相关性研究。本研究旨在探讨江苏泰兴地区45～64岁自然绝经女性月经初潮年龄和MS的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究于2013年5月至2013年12月在江苏省泰兴地区7 个镇的每个镇中抽取一个行政村，调查其中45～64岁已绝经的女性常住居民（居住时间10年以上）。排除非自然绝经、甲状腺及肾上腺相关疾病、严重肝肾疾病、急性疾病等，最终获得调查对象3 204名，并根据调查对象月经初潮年龄分为3组（＜14岁组、14～16岁组、＞16岁组）进行分析。本研究得到复旦大学生命科学学院伦理委员会的审查批准，所有的调查对象签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 问卷调查 所有调查均由经严格培训并考核合格的调查员按照统一的方法和标准进行一对一的调查。包括人口统计学特征（年龄、月经史、受教育年限、婚姻状况、全家家庭收入）、个人生活行为方式（饮酒史、吸烟史）、个人疾病史和用药情况等。

1.2.2 人体体质指标及测量方法 测量过程中调查对象脱去鞋、帽、外衣，应用已校准的自动测量仪（KIKER PIUS GL-310）完成身高、体质量的测量，身高的测量值精确到0.10cm，体质量的测量值精确到0.10kg；腰围为平静呼吸状态下脐上1.00cm 水平的周长并精确到0.10cm；血压测量采用进口的全自动血压计（EASY-X-900）进行2次测量，调查对象在测量前取坐位休息片刻并停止吸烟。

1.2.3 生化指标及检测方法 调查对象血液标本的采集在早上统一进行，抽取调查对象禁食10h以上的空腹静脉血，用于空腹血糖（FPG）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDLC）等指标的测量。

1.2.4 MS诊断标准 采用国际糖尿病联盟（IDF）（2005）的MS诊断标准，以及美国国家胆固醇教育计划成人治疗组第3次治疗报告（NCEP ATP Ⅲ）2005年根据亚洲人改良的诊断标准。IDF（2005）诊断标准：中心性肥胖（女性腰围大于或等于80cm）伴以下4项指标中的任意2项，（1）TG≥1.70mmol／L或已接受相应治疗者；（2）HDL-C＜1.29mmol／L 或已接受相应治疗者；（3）收缩压（SBP）≥130mm Hg或舒张压（DBP）≥85mm Hg或已接受降压治疗者；（4）FPG≥5.60 mmol／L 或此前以诊断为2型糖尿病或已接受降糖治疗者。NCEP ATPⅢ（2005）诊断标准：符合以下3项或者3项以上者，（1）女性腰围大于或等于80cm；（2）TG≥1.70 mmol／L；（3）HDL-C＜1.29mmol／L；（4）SBP≥130mm Hg或DBP≥85mm Hg；（5）FPG≥6.10mmol／L。

1.3 统计学处理 所有数据采用SAS9.3统计软件进行统计分析。计量资料以±s表示，组间比较采用方差分析，计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验，采用Logistic回归分析初潮年龄与MS及其组分之间的关系，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 调查对象一般情况 本研究中调查对象平均年龄为（57.10±4.55）岁，初潮年龄为9～22岁，平均（16.98±2.33）岁，平均绝经年龄（49.85±3.35）岁，根据不同诊断标准判断调查人群的MS粗患病率分别为35.39%［IDF（2005）］、20.57%［NCEP ATP Ⅲ（2005）］。与大于16岁组的女性比较，＜14岁组女性的年龄较小、绝经年龄较早、有较大的BMI、腰围、较高的TG 和DBP，差异均有统计学意义（P＜0.01）；此外，不同初潮年龄组调查对象婚姻状况、受教育年限比较，亦差异有统计学意义（P＜0.05），见表1、2。

表1 3组对象一般情况比较（±s）

表1 3组对象一般情况比较（±s）

a：P＜0.05，与小于14岁组比较。

项目 ＜14岁组（n＝472）14～16岁组（n＝802）＞16岁组（n＝1930）年龄（岁） 55.54±4.78 56.25±4.66 57.83±4.29 a绝经年龄（岁） 49.44±3.28 49.70±3.29 50.01±3.38a BMI（kg／m2） 25.49±3.39 24.73±3.14 24.39±3.21a 20岁BMI（kg／m2） 22.27±2.84 21.73±2.67 21.69±2.82a 10年前BMI（kg／m2） 24.02±2.98 23.43±2.93 23.23±2.92a腰围（cm） 84.47±8.66 82.86±8.34a 82.54±8.46a空腹血糖（mmol／L） 5.45±0.99 5.44±1.07 5.40±0.90 HDL（mmol／L） 1.54±0.32 1.55±0.33 1.57±0.34 TG（mmol／L） 1.55±1.03 1.51±1.17 1.38±0.97a SBP（mm Hg） 141.88±18.21 139.80±18.29 139.67±17.76 DBP（mm Hg） 83.64±12.00 82.11±11.15 81.62±11.38 a

表2 3组对象饮酒及吸烟等指标比较［n（%）］

2.2 初潮年龄与MS患病风险的关系月经初潮年龄提早与女性MS 患病显著相关。经调整年龄后，与14～16 岁组比较，＜14岁组 的 女性患MS［IDF（2005）］和［NCEP ATP Ⅲ（2005）］标准 的OR为1.43（95%CI：1.13～1.81）和1.58（95%CI：1.20～2.07）；调整生活方式因素以及怀孕次数、20岁BMI或者20岁至今的BMI改变量后，＜14岁组的女性患MS的危险度无明显变化，但仍然较14～16岁组高。＞16岁组的女性比14～16 岁组女性患MS 的风险未见明显增加（P＞0.05）。将月经初潮年龄作为连续性变量进行计算分析，得出随着月经初潮年龄的提前，女性患MS 的风险增加（P＜0.05），见表3。

表3 初潮年龄与MS的Logistic回归分析［IDF（2005）、NCEP ATP Ⅲ（2005）］

表4 初潮年龄与MS组分的关联分析［IDF（2005）］

2.3 初潮年龄与NS组分患病风险的分析 以IDF（2005）为诊断标准定义MS各组分，通过Logistic回归分析得出，经过调整年龄、吸烟、饮酒、婚姻状况、受教育年限以及怀孕次数后，初潮年龄与MS组分高血压、高血糖、低HDL-C的患病风险无统计学意义（P＞0.05），初潮年龄较早（＜14岁）的女性患中心型肥胖的OR 为1.44（95%CI：1.12～1.85），见表4。

3 讨 论

MS是一组以多种代谢性疾病合并出现为特点，严重影响机体健康的症候群。近年来，MS在全球范围内患病率呈进行性升高，而中老年女性的患病情况比男性更严重，巴西家庭健康计划研究结果显示35～65岁女性患病率约42.2%［5］，伊朗女性MS患病率约31.0%［6］。本研究中已绝经的女性的粗患病率已达到35.39%［IDF（2005）］，因此，已绝经女性已经成为MS的高危人群。

本研究结果显示，女性月经初潮年龄与MS及其组分的相关性，分别采用IDF（2005）和NCEP ATP Ⅲ（2005）定义判断MS得出的结论一致，月经初潮年龄较早（＜14岁）与MS显著相关，且与女性中心型肥胖的患病风险明显相关，推迟的月经初潮年龄（＞16岁）与MS无显著相关，仅与高TG 血症相关性差异有统计学意义（P＜0.05）。德国KORA F4队列研究随访1 536名32～81岁女性结果显示，女性月经初潮年龄小于12岁显著增加MS的患病风险（OR＝1.70，95%CI：1.06～2.72），而初潮年龄大于15岁与MS无显著相关［7］；广州生物银行队列研究（GBCS）调查7349 名女性后也得出同样的结论，经调整后初潮年龄小于12.5 岁组女性患MS 的OR为1.49（95%CI：1.22～1.82），并与中心性肥胖、高血压、高血糖、高TG 显著相关［8］。但本研究中月经初潮年龄的分组与既往研究有所不同，主要是由于研究的人群不同，本研究人群的月经平均初潮年龄为（16.98±2.33）岁，高于德国女性平均初潮年龄（13.50±1.60）岁和广州中老年绝经后女性的平均初潮年龄（15.40±2.10）岁，这可能是因为初潮年龄受到多种环境和基因的影响，生活方式的改变，以及体力活动的水平与初潮年龄存在显著相关性［9］，而且本研究地区位于江苏省中南部，经济文化水平较中国南方地区和国外有差异，调查对象一方面由于在童年期处于经济转型的重要时期，经历过较长时间的饥荒和严重营养不良，月经来潮年龄范围广（9～22岁），调查对象文化水平不高，中老年人居多，可能存在回忆偏倚。本研究也是长三角地区首次针对绝经女性进行的生殖因素对MS影响的研究，结果提示，对月经初潮年龄小于14岁的绝经女性出现的各种代谢异常应给予重视，纳入预防和控制的重点，纠正不健康的生活方式，适度体力活动，提倡低脂低盐饮食，控制过多的热量摄入，减少中心性肥胖，从而降低心血管疾病的患病风险。

目前MS的发病机制还没完全明确，胰岛素抵抗、中心性肥胖被认为是MS的核心［10］，月经初潮年龄影响女性自身内源性雌激素的分泌水平，初潮提早使得女性雌激素分泌提早，绝经年龄较早，而女性绝经后雌激素水平迅速降低，基础代谢率及日常活动量也较绝经前降低，更容易发生脂肪积累，导致脂肪组织过度堆积，引起肥胖，而肥胖是发生胰岛素抵抗的主要原因，肥胖本身也是导致脂类代谢紊乱的重要因素，最终导致MS的发病风险增加。除此之外，遗传因素也起到重要作用，初潮年龄的提早与遗传因素有关，目前已有全基因组关联研究（GWAS）证实FTO 基因与月经初潮的提前有关［11］，而FTO 是肥胖、糖尿病和MS的候选基因［12-13］。MS是一组复杂的环境和遗传因素共同导致的疾病，且MS的表型异质性强，遗传模式复杂，而目前本研究仅在横断面调查的基础上提供病因线索的依据，尚不能说明因果关系，研究结果可能也不完全适应其他地区人群，因此需要进一步大样本的前瞻性的深入研究，以期最终阐明MS的发病机制以及制定MS的早期诊断策略、早期预防糖尿病和心血管疾病的远期危害。

［1］ 纪立农.国际糖尿病联盟代谢综合征全球共识定义解读［J］.中华糖尿病杂志，2005，13（3）：175-177.

［2］ 李晓宇，冯正平，邓华聪，等.女性绝经年限与代谢综合征的关系研究［J］.重庆医学，2014，43（26）：3471-3473.

［3］ Lakshman R，Forouhi NG，Sharp SJ，et al.Early age at menarche associated with cardiovascular disease and mortality［J］.J Clin Endocrinol Metab，2009，94（12）：4953-4960.

［4］ Cai H，Huang J，Xu G，et al.Prevalence and determinants of metabolic syndrome among women in Chinese rural areas［J］.PLoS One，2012，7（5）：e36936

［5］ Schmitt AC，Cardoso MR，Lopes H，et al.Prevalence of metabolic syndrome and associated factors in women aged 35to 65years who were enrolled in a family health program in Brazil［J］.Menopause，2013，20（4）：470-476.

［6］ Delavar MA，Lye MS，Khor GL，et al.Prevalence of metabolic syndrome among middle aged women in Babol，Iran［J］.Southeast Asian J Trop Med Public Health，2009，40（3）：612-628.

［7］ Stöckl D，Meisinger C，Peters A，et al.Age at menarche and its association with the metabolic syndrome and its components：results from the KORA F4Study［J］.PLoS One，2011，6（10）：e26076.

［8］ Heys M，Schooling CM，Jiang CQ，et al.Age of menarche and the metabolic syndrome in China［J］.Epidemiology，2007，18（6）：740-746.

［9］ 王丽丽，张树成，贺斌，等.月经初潮年龄变化趋势研究［J］.中国计划生育学杂志，2013，21（1）：63-65.

［10］ 刘道燕，余争平，张刚，等.重庆地区代谢综合征的环境和遗传因素危险性分析［J］.重庆医学，2005，34（1）：51-53.

［11］ Elks CE，Perry JR，Sulem P，et al.Thirty new loci for age at menarche identified by a meta-analysis of genome-wide association studies［J］.Nature Genetics，2010，42（12）：1077-1085.

［12］ Li H，Kilpeläinen TO，Liu C，et al.Association of genetic variation in FTO with risk of obesity and type 2diabetes with data from 96，551East and South Asians［J］.Diabetologia，2012，55（4）：981-995.

［13］ Wang HN，Dong SQ，Xu H，et al.Genetic variants in FTO associated with metabolic syndrome：a meta-and gene-based analysis［J］.Mol Biol Rep，2012，39（5）：5691-5698.