9例头孢替安皮肤过敏试验阳性的抗菌药物使用情况分析

2015-03-05桂凌

安徽医药 2015年4期

桂　凌

(安徽省池州市人民医院药剂科，安徽池州　247000)

桂凌

(安徽省池州市人民医院药剂科，安徽池州247000)

摘要：目的探讨头孢类抗菌药物皮试呈阳性后是否适宜再次选择其他头孢类抗菌药物。方法调查该院2014年1月至4月39例头孢替安皮肤过敏试验阳性患者更换其他抗菌药物的使用情况，并查阅文献报道。结果39例头孢菌素皮试阳性患者中有30例更换了其他头孢菌素或头霉素类药物，仅1例呈交叉过敏状态，2例更换青霉素类药物，全部患者更换抗菌药物后均无不良反应发生。结论为规范头孢类抗菌药物的合理使用，减少医药资源的浪费，增加用药的安全性，拓宽临床和患者的用药机会，建议相关生产企业、专业书籍及相关指南能提出具体、详尽的指导性意见。

关键词：头孢菌素类药物；皮肤过敏试验；头孢替安

头孢替安为第二代头孢菌素抗菌药物，抗菌谱广、疗效好且不良反应较少，又属医保农合报销药品，因而在临床各种细菌性感染的治疗中应用广泛，其上市后不良反应发生率为4.2%[1]，常见有皮疹、荨麻疹、接触性皮炎、药物热等过敏反应，目前该药说明书亦要求进行过敏试验，同时要求“对本品有休克既往史者；对本品或头孢类抗生素有过敏既往史者”禁用，其他头孢菌素药物说明书也提出了相同的使用禁忌要求，但本院在日常的抗菌药物医嘱点评中发现，有部分头孢替安过敏试验阳性患者重新使用其他β-内酰胺类抗菌药物而无过敏反应发生的情况，与药品说明书及《中国药典》等要求不符。为此本文抽样调查了39例本院住院患者头孢替安过敏试验阳性患者重新使用其他抗菌药物的情况，并结合其他文献进行探讨，以期达到既保障临床患者安全、避免医疗纠纷，又为临床的药物治疗提供用药途径的目的。

1资料与方法

从医院信息管理系统(HIS系统)中调取2014年1月1日—2014年4月30日在本院住院并使用头孢替安的住院患者，调取患者的病历，查阅其基本信息及抗菌药物使用情况，包括年龄、性别、过敏史、住院科室(病区)、头孢替安过敏试验结果、更换药品使用情况，有无不良反应以及出院带药品种等。同期使用头孢替安药品的患者次数由本院信息科提供。

2结果

本院头孢替安药品共有两种规格，分别为0.5 g和1.0 g (生产厂家：哈药集团制药总厂)。2014年1月至4月共有23个临床科室(病区)患者使用了头孢替安，使用人次数共707次。头孢替安过敏试验阳性患者共39例，阳性率为5.5%，与文献报道相一致[2]；头孢替安过敏试验阳性患者涉及科室(病区)12个，其中儿科(13例)、胸心外科(11例)例数较多，分别达33.3%、28.2%；男性19例，女性20例；患者2月~79岁1例，2月~10岁15例，10~20岁1例，20~40岁7例，40~60岁8例，60岁以上8例；39例头孢替安过敏试验阳性患者更换抗菌药物情况汇总见表1，30例患者更换了其他头孢菌素类抗生素(包括复合制剂)和头霉素类抗生素，其中1例呈交叉过敏后重新更换大环内酯类药物。其中有10例患者出院时开具了阿莫西林克拉维酸钾及头孢菌素类的口服剂型药物。

表1　39例头孢替安过敏试验阳性患者更换抗菌药物情况

3讨论

β-内酰胺类抗生素(β-lactam antibiotics,BLs)由于可引发机体产生IgE介导的过敏反应[3]，皮肤过敏试验是预测过敏反应的安全有效的措施和手段，青霉素类皮试符合率达70%，皮试液的浓度与皮试方法均已规范[4]。头孢菌素使用前是否要做皮试，目前尚无统一规定[5]。现阶段仅有头孢曲松(罗氏芬)、头孢噻肟钠、头孢替安、头孢甲肟等药品说明书明确表示在用药前需进行过敏试验，而且仅有头孢替安(哈药集团)说明书明确列出了皮肤敏感试验方法和浓度，其余仅强调用药前需详细询问既往过敏史，缺乏明确具体的使用要求。据文献报道[6]，虽然头孢菌素类药物的过敏反应低于青霉素类，但仍然需要进行皮肤敏感试验，以防止发生严重的过敏反应。

所有的头孢菌素类抗生素说明书中禁忌项中均指出：对本品或其他头孢菌素类抗生素过敏者禁用以及有青霉素过敏性休克或即刻反应史者禁用。一般理解为患者只要对一种头孢菌素过敏(包括过敏试验阳性)则禁用所有的头孢菌素。2010年版《中国药典·临床用药须知》、第17版《新编药物学》《抗菌药物临床应用指导原则》等也都规定对头孢菌素类抗生素过敏者禁用头孢类抗菌药物。但在临床实际使用头孢菌素类抗生素时，常常会遇到患者对某一种头孢菌素类抗生素皮肤敏感试验呈阳性结果，如果依据药品说明书、临床用药须知、抗菌药物临床应用指导原则等要求，禁忌使用其他头孢类抗生素，同时由于多种因素的影响，在皮试结果中，假阳性和假阴性时有发生，使临床医护人员失去了对皮试结果评判的认可，这就给临床使用抗菌药物带来了很大的困惑，缩小了用药的选择范围，也不利于患者的疾病治疗。

对头孢菌素过敏的患者需要抗菌药物治疗时，临床上常规采用的方式是重新选择抗菌谱相似的其他非头孢菌素类抗菌药物。对于门诊轻度感染患者，选用二线抗菌药物大多能获得较为满意的疗效；而对于住院重症感染患者(尤其在头孢菌素药物是唯一可用的抗生素时)，二线药物可能导致抗感染失败。对于有些二线药物，如亚胺培南、万古霉素，费用昂贵、不良反应多且抗菌活性并不优于头孢菌素类，使临床医师陷于盲目选用替代抗菌药物的处境。部分医疗机构在患者对β-内酰胺类抗生素皮试呈阳性反应的情况下，会选择更换其他β-内酰胺类抗生素皮试并在皮试结果为阴性后使用该药物[7-9]。

大量的实验和临床研究证明[9]，BLs本身只是半抗原，其真正的过敏原是BLs中存在的高分子杂质，按其来源通常被分为两类：外源性杂质和内源性杂质。外源性高分子杂质包括蛋白、多肽、多糖等杂质或抗生素与蛋白、多肽、多糖等的结合物，如青霉素中的青霉噻唑蛋白、青霉噻唑多肽等，来源于发酵工艺，在生产过程中产生，现阶段由于生产制备工艺的不断改进和提高，产品中的外源性高分子杂质已日趋减少，目前对于BLs类抗生素高分子杂质的质量控制重点在其内源性杂质，内源性杂质是指抗菌药物的自身聚合物，在生产、贮存和使用条件下都有可能发生分子间的聚合反应，形成具有致敏性的高分子聚合物。BLs类抗生素的聚合反应包括两种：一种为母核的活性位点与母核上的活性基团聚合，另一种为母核的活性位点与侧链上的活性基团聚合。这表明，BLs类抗生素的抗原决定簇不仅来源于其母核结构，而且来自其侧链基团。对BLs类抗生素母核结构有强烈反应即有共同抗原决定簇的患者，通常对多种BLs类药物过敏，呈现完全交叉过敏反应，应避免使用此类药物；而当其侧链结构在过敏反应中起着重要作用，成为重要抗原决定簇，则表现为部分交叉或无交叉过敏反应，则可选择侧链结构有较大差异的其他药物；而头孢菌素类药物的母核结构因共轭效应相对稳定，其变应原性更多地由其7位的R1侧链决定，R1侧链的差异性导致个头孢菌素之间缺乏共同的抗原决定簇，故头孢菌素(包括头霉素)之间、头孢菌素(头霉素)和青霉素类之间，一般不发生交叉过敏反应。从理论上揭示了头孢菌素皮试试验不能用青霉素类或其他头孢菌素药品作为皮试替代药品的根本原因，也提示某一种头孢菌素皮试阳性并不能判定对其他头孢菌素过敏。这也是《2008年头孢类抗菌药物皮肤过敏试验专家共识》要求以头孢原液作为皮试液的原因所在，应用拟用药品进行皮肤过敏试验，不仅能提高皮试结果的准确性，增加用药的安全性，减少过敏反应的发生；也可增加患者的用药机会和痊愈机会[3]。

大部分文献对青霉素类与头孢菌素类之间的交叉过敏有较多研究和描述，第17版《新编药物学》叙述“对青霉素过敏者约有10%~30%对头孢菌素过敏，而对头孢菌素过敏者绝大多数对青霉素过敏，需要警惕”。2010年版《中国药典·临床用药须知》认为“青霉素过敏患者应用头孢菌素时过敏反应发生率为5%~7%”，大部分头孢菌素药品说明书描述“对青霉素过敏病人应用头孢菌素时发生过敏反应者达5%~7%；如做免疫反应测定时，则对青霉素过敏病人对头孢菌素过敏者达20%”。而对头孢菌素或头霉素之间的交叉过敏率则无权威性的叙述。有文献报道头孢菌素类药物间存在约0.1%的交叉过敏反应[9]。本文的调查结果显示，头孢替安与其他头孢菌素或头霉素之间的交叉过敏率为3.33%(1/30)，略高于文献报道。头孢替安与头孢噻肟、头孢曲松、头孢甲肟、头孢他啶的R1侧链具有相似结构，均含有自由氨基基团，因此它们之间存在一定的交叉反应性。

上述理论研究文献和临床实践表明，药品说明书、《临床用药须知》《新编药物学》《抗菌药物临床应用指导原则》要求对任何一种头孢菌素类抗生素过敏者禁用其他头孢类抗菌药物并不符合理论实际与临床需求，虽然依据这些要求能让医务人员规避可能的风险，但同时给临床抗菌药物尤其是头孢菌素类抗菌药物的使用带来了很大的局限性和纠结，不利于患者的病情治疗，同时也造成了医药资源的浪费。

4建议

基于上述理论研究及文献报道，本文提出对于头孢菌素(头霉素)类抗生素皮试阳性结果的患者更换抗菌药物的建议：

(1)用药前必须详细询问过敏史，有文献报道，患者过敏史和过敏体质是影响头孢菌素类药物过敏反应发生率的最重要因素[11-12]。

(2)注射用头孢菌素类抗生素均须使用拟用药物的静脉制剂进行皮肤敏感试验。皮试液浓度为300~500 mg·L-1，皮内注射0.1 mL[4]。说明书有具体要求的依据说明书。

(3)对青霉素类抗生素皮试过敏患者原则上不选用其他青霉素类药物，可选用其他非青霉素类抗生素包括头孢菌素，而且因青霉素类抗生素与各代头孢菌素的交叉过敏率呈递减状态，所以应首先考虑二代以上的头孢菌素[8]，并须再次进行皮试试验；而对头孢菌素皮试过敏的患者，因头孢菌素与青霉素类药物交叉过敏率较高，建议原则上不更换为青霉素类药物，但可选用其他BLs药物，如果选用头孢菌素，则首选含有不同侧链结构的头孢菌素，也必须再次进行皮试试验，试验呈阴性结果后方可输注，同时在用药过程中加强巡查和用药监护，防止迟发型过敏反应。因青霉素类和头孢菌素类皮试均不能完全预测速发型过敏反应，所以在皮试前和用药时均应有过敏性休克的抢救措施。

(4)因水分、药物高浓度、溶液pH、温度均能影响高分子聚合物的形成[10]，所以贮存不当、放置时间过长、溶媒不适宜、甚至在用药过程中的环境因素都可能导致高聚合物含量的增加，导致皮试阳性率和用药过敏反应的发生，这要求皮试溶液应现配现用，禁止放置过长时间；药物应按其说明书储存标准放置；用恰当的、适宜的溶媒溶解药品；另外皮试液应在无菌条件下用该药的静脉制剂配制。

(5)皮试操作者的人为因素会影响到皮试结果的判断，要求护理人员需要有较好的职业心理素质和过硬的技术操作素质，能细致准确地判断皮试结果，同时又要避免过分害怕引起医疗安全事故，人为增加皮试阳性率，使患者失去良好的治疗手段。

(6)建议相关生产企业、专业书籍能对临床医务人员、患者在使用头孢菌素类抗生素皮试阳性的情况下，能给出具体、详细、可操作的指导性意见，而不是为了避免可能的医疗纠纷和矛盾，笼统地禁忌使用。

参考文献:

[1]国家药典委员会.中国药典·临床用药须知(化学药和生物制品卷)[S].北京:中国医药科技出版社，2011:654.

[2]司延斌,赵志刚.对全国部分地区医疗机构头孢类抗菌药物皮肤过敏试验的调查与分析[J].中国临床药理学杂志，2009，25(2)：161-162.

[3]赵静,王晶,陈海怡,等.β-内酰胺类抗生素的皮肤过敏试验现状及建议[J].中国临床药理学杂志，2009，25(2)：159-160.

[4]北京药学会抗生素专业委员会.头孢类抗菌药物皮肤过敏试验专家共识[J] .中国实用乡村医生杂志，2009，16(12)：54.

[5]陈新谦,金有豫,汤光.新编药物学[M].17版.北京:人民卫生出版社，2011：47.

[6]王东晓,朱曼,王欣荣,等.基于药品说明书解析β-内酰胺类抗生素皮肤过敏试验[J].中国药物应用与监测，2011，8(4):239-242.

[7]陈相潘,石萍.408次皮肤过敏试验阳性的β-内酰胺类药物分析[J].中国药业，2013，22(23):58-59.

[8]张洁,欧阳爱军,王鹏.120例患者使用β-内酰胺类抗生素交叉过敏反应相关性的研究[J].中国医药指南，2012，10(34):36-39.

[9]陆莹,王裕珍,陆培新,等.头孢菌素类药物皮试方法的临床应用[J].护士进修杂志，2004，19(11):971-972.