XRCC1Arg399Gln基因多态性与鼻咽癌易感性的Meta分析＊

吴晓红，于祥远，王程强

（桂林医学院公共卫生学院，广西桂林541004）

X 射线损伤修复的交叉互补基因（X-ray repair cross-complementing group 1，XRCC1）定位于人染色体19q13.2，为碱基切除修复（base excision repair，BER）通路基因，编码蛋白可参与DNA 单链断裂损伤修复过程，存在于第399 位（Arg-Gln）的错义突变可能通过改变XRCC1 基因的DNA 损伤修复能力而增加易感人群罹患鼻咽癌的风险［1］。迄今，国内外一系列病例-对照研究试图探讨XRCC1Arg399Gln多态性同鼻咽癌发病风险之间的关系，但结果、结论并不完全一致［2-9］。为进一步明确XRCC1 Arg399Gln多态性与鼻咽癌的易感性关系，克服单个研究样本量小、地域性和种族差异等因素，本研究利用循证医学的基本原理和方法，综合评价XRCC1 基因Arg399Gln多态变异与鼻咽癌遗传易感性之间的关联，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 通过使用中文关键词包括：“XRCC1”、“单核苷酸多态性”、“鼻咽癌”；以及英文关键词“XRCC1”、“polymorphism”、“nasopharyngeal carcinoma”等联合检索中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库及PubMed数据库，获取已发表有关XRCC1Arg399Gln与鼻咽癌研究报道。末次检索日期：2014年7月1日。文献筛选由两名专业研究人员同时进行，对检索结果进行汇总，若意见分歧则参照原文协商解决。

1.2 研究文献的纳入、排除标准 纳入标准：（1）文献须为独立研究资料的病例-对照研究；（2）病例组为经临床和病理确诊的鼻咽癌患者有；（3）所研究位点基因型、等位基因频率等分型资料；（4）纳入文献的语言设定为中文或英文。排除标准：（1）只有病例组数据资料；（2）文献为病例报告、文摘、综述、讲座、述评等非病例-对照研究；（3）重复发表的文献。

1.3 资料提取 统一制订数据收集表，由两位研究者独立提取纳入文献数据资料，主要包括：第一作者、发表时间、国家、种族、病例／对照例数、基因型和等位基因频数（率）、对照组哈迪-温伯格平衡情况等。若纳入文献涉及多个种族，则依照人群分别提取相应数据。

表1 XRCC1Arg399Gln在鼻咽癌及健康人群中的分布

1.4 统计学处理 Meta分析应用Review Manager5.0 和Stata12.0软件进行，XRCC1Arg399Gln多态性与鼻咽癌发病风险评估以相对危险度OR值及相应95%CI进行描述；采用χ2检验评价对照组基因分型结果的哈迪-温伯格平衡情况。各研究间异质性采用Cochran Q 检验进行评价，P＜0.05提示发表文献数据存在明显异质性；I2值定量评价异质性大小，值越大提示异质性愈明显。设定异质性检验结果P＜0.05或I2＞50%，则提示各研究存在明显抑制性，分析时采用随机效应模型；反之则采用固定效应模型。应用Stata12.0软件，以Begger′s漏斗图和Egger′s线性回归分析纳入文献的发表偏倚情况［10-11］。采用Leave-one-out方法逐一剔除单个研究进行敏感性分析，用以评价单一研究对总体OR值的影响。

2 结 果

2.1 纳入文献基本资料特征 截止2014年7月1日，通过联合检索CNKI、万方、PubMed 等数据库，共检索到XRCC1 Arg399Gln与鼻咽癌相关研究报道177 篇，严格按照纳入、排除标准，并结合仔细阅读相关综述文献，手工补充查找合格文献，根据相应检索词获得文献177篇，排除综述、非病例对照研究相关文献45篇，剩余相关文献32篇，排除XRCC1 其他位点。最终纳入8 篇病例-对照研究［4-11］。共包含研究对象4 323例，其中鼻咽癌患者2 115例，对照组2 208例。纳入文献的基本资料特征情况，见表1。

2.2 Meta分析结果 399Gln等位基因与鼻咽癌的发病风险应用RevMan5.0对所纳入文献等位基因分布情况进行统计分析，结果显示与399Arg等位基因相比，399Gln显著增加鼻咽癌的发病风险，其相对发病风险的OR值及95%CI分别为1.14（1.04～1.26）。异质性检验结果显示，各研究间等位基因分布数据不存在明显异质性（I2＝32%，P＝0.18），见图1。

2.2.1 不同遗传模型与鼻咽癌的发病风险 本研究统计分析了显性、隐性、共显性及相加模型4种遗传模型下，XRCC1 基因Arg399Gln多态性与鼻咽癌发病风险的相关性。综合评价结果显示，在隐性遗传模型Gln／Glnvs.Arg／Gln＋Arg／Arg和共显性模型Gln／Glnvs.Arg／Arg下，总体OR值及95%CI分别为1.30（1.04～1.63）、1.37（1.09～1.72），异质性检验结果两种遗传模型下不存在明显异质性。异质性检验结果显示，在显性模型下文献发表结果存在明显异质性（I2＝51%，P＝0.05），其他模型均未发现明显异质性，结果见表2和图2～3。

图1 等位基因与鼻咽癌的发病风险

表2 XRCC1Arg399Gln多态性与鼻咽癌易感性分析

图2 隐性遗传模型与鼻咽癌的发病风险

图3 共显性模型与鼻咽癌的发病风险

2.2.2 文献发表偏倚情况 应用Stata12.0评估所纳入文献的发表偏倚情况，Begger′s漏斗图和Egger′s线性回归分析结果显示，未发现本研究所纳入文献存在发表偏倚，Begger′s检验（P＝0.902），Egger′s检验（P＝0.989），见图4～5。

图4 Begg′s检验评估纳入文献发表偏倚情况

图5 Egger′s检验评估纳入文献发表偏倚情况

2.2.3 敏感性分析 采用Leave-one-out方法，将合格文献逐一剔除，观察单一文献对总体结果的影响，并未发现哪篇文献明显影响总体OR及95%CI。但在显性模型下，当剔除Li等［7］的报道后，异质性便不再存在，I2值及相应PHete由I2＝51%，P＝0.05变为I2＝0，P＝0.50。

3 讨 论

XRCC1基因是碱基切除修复通路的重要组成部分，主要参与受损部分碱基切除和断裂DNA 连接，修复损伤的DNA，维持个体的遗传稳定性，当其DNA 损伤修复能力丧失或减低则可能导致肿瘤的发生。有研究表明，XRCC1 基因399 位（Arg-Gln）多态突变可能影响其DNA 损伤修复能力，从而增加易感人群罹患癌症的风险［12～14］。但目前针对XRCC1 Arg399Gln多态性与鼻咽癌的关联研究的结论存在矛盾，为进一步明确XRCC1Arg399Gln多态性与鼻咽癌的易感性关系，克服单个研究样本量小、地域性和种族差异等因素，共8篇文献包含研究对象4 323例，其中鼻咽癌2 115例，对照2 208例纳入本研究。

Meta分析发现，风险等位基因399Gln可显著增加鼻咽癌的发病风险，其相对发病风险的OR值及95%CI分别为1.14（1.04～1.26），提示XRCC1 基因第399 位的错义突变Arg-Gln，可能在某种程度上使得机体对鼻咽癌的易感性改变，从而增加鼻咽癌的发病风险。本研究探讨了4种不同遗传效应模型下XRCC1Arg399Gln多态性与鼻咽癌的易感性关系，发现隐性遗传模型Gln／Glnvs.Arg／Gln＋Arg／Arg和共显性模型Gln／Glnvs.Arg／Arg下，总体OR值及95%CI分别为1.30（1.04～1.63）、1.37（1.09～1.72）。这与上述399Gln可显著增加鼻咽癌的发病风险的结果一致。而Huang等［15］的Meta分析（2011年，纳入5篇文献，病例组：1 644例，对照组：1 678例）仅在共显性模型Gln／Gln vs.Arg／Arg下的结果与本研究类似，OR及95%CI分别为1.30（1.01～1.69）。可能因本研究在其基础上，纳入最新研究报道、扩大研究样本量，提高统计学效能，因此更为客观地反映了真实结果。但进一步分析，本研究注意到反映隐性遗传模型下XRCC1Arg399Gln多态性与鼻咽癌的易感性关系的森林图（图3）显示，所有单个病例-对照研究的统计分析后的OR及95%CI却均无统计学意义。这一现象可能因单个研究样本量过小导致统计效能不足，分析过程中未能检测出该多态变异在所研究人群中带来的易感性差异。

另外，本研究仅纳入已公开发表的、结果数据完整的、探讨XRCC1Arg399Gln多态性与鼻咽癌的易感性关系的病例-对照研究，对照的选取及方法、病例／对照的配对比例等不尽相同，理论上可能存在一定的发表偏倚，但应用Stata12.0软件Begger′s漏斗图和Egger′s线性回归分析，在所纳入研究之间未发现明显的发表偏倚。采用Leave-one-out方法，探索异质性来源的敏感性分析，将纳入文献逐一剔除，观察单一文献对总体结果的影响，并未发现哪篇文献明显影响总体OR及95%CI。但在显性模型下，当剔除Li等［7］的报道后，异质性便不再存在，I2值及相应PHete由I2＝51%，PHete＝0.05变为I2＝0，PHete＝0.50。提示，该篇报道结果可能是显性遗传模型下异质性的主要来源。因所纳入文献中，仅有1篇为非洲的研究，本研究未按种族作进一步分层分析，探讨XRCC1Arg399Gln多态位点与鼻咽癌的遗传易感情况，可能对本研究的总体结果产生些许影响。

综上所述，XRCC1基因Arg399Gln多态性与鼻咽癌的遗传易感性密切相关，结果表明，399Gln等位基因可显著增加鼻咽癌的发病风险，初步推测其可能是鼻咽癌发病的危险遗传因素。但仍需设计更加合理、更大样本量的病例-对照研究来确认本研究的结论。

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