异环磷酰胺化疗致出血性膀胱炎发生的多因素分析及防治措施

邱学佳，吴剑秋，汤唯艳，李小优，汤依群中国药科大学临床药学教研室，南京 0009；江苏省肿瘤医院，南京 0009

异环磷酰胺化疗致出血性膀胱炎发生的多因素分析及防治措施

邱学佳1，2，吴剑秋2，汤唯艳2，李小优2，汤依群1*
1中国药科大学临床药学教研室，南京 210009；2江苏省肿瘤医院，南京 210009

目的：探讨异环磷酰胺化疗后出血性膀胱炎（HC）发生的相关因素。方法：对江苏省肿瘤医院2013年1月～2014年7月收治的使用含异环磷酰胺（IFO）方案进行化疗的患者资料进行了回顾性分析，采用Cox回归模型分析HC发生的相关危险因素。结果：104例使用含IFO方案化疗的患者中，HC发生率为14.4%（15/104）。Cox分析显示，性别（女性，P=0.045）、年龄（41～60岁，P=0.036）、IFO单次给药剂量（单次给药剂量＞6.0 g，P＜0.000）、有环磷酰胺用药史（P=0.046）是HC发生的危险因素。结论：对具有这些危险因素的患者，常规的预防方案常常不能完全有效地避免HC的发生，因此，应当密切观察，可以采用增加美司钠的用量等措施，预防HC的发生。

异环磷酰胺；出血性膀胱炎；影响因素；淋巴瘤；美司钠

异环磷酰胺（ifosfamide，IFO）是一种氧氮杂环己烷类（oxazaphosphorines）烷化剂，其结构与环磷酰胺类似，具有比环磷酰胺更强的抗肿瘤作用；对于部分实体瘤及复发难治的非霍奇金淋巴瘤疗效也较好[1]。但其不良反应常限制其临床使用，IFO的剂量限制性毒性之一为泌尿系统毒性，主要表现为出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis，HC）。在不使用保护剂的情况下，HC发生率达68%[2]，虽然美司钠（mesna）等尿道保护剂作为防治出血性膀胱炎的有效措施已广泛用于临床，但仍有约33%的患者表现出HC的症状[3]，在儿童患者中HC的发病率更高[4]。

本文对江苏省肿瘤医院2013年1月～2014年7月使用含IFO方案化疗的患者的信息进行回顾性分析，探讨异环磷酰胺引起的出血性膀胱炎的影响因素及防治措施。

1 材料和方法

1.1 研究对象

选自2013年1月至2014年7月在江苏省肿瘤医院行含异环磷酰胺的方案进行化疗的患者共104例，男性62例，女性42例，中位年龄50.5（18～77）岁。原发疾病为霍奇金淋巴瘤15例，弥漫大B细胞淋巴瘤 （DLBCL）39例，T细胞淋巴瘤14例，NK/T细胞淋巴瘤6例，套细胞淋巴瘤5例，滤泡细胞淋巴瘤5例，乳腺癌9例，肺癌3例，软组织肉瘤4例，胸腺癌1例，右上肺癌+NK/T细胞淋巴瘤1例，小B细胞淋巴瘤1例，精原细胞瘤1例。其中89例为二线治疗，15例为一线治疗。

1.2 化疗方案及HC的预防

IFO的用法按照单次用药剂量不同分为两种：①IFO 1.5～2.0 g·m-2，每天1次，连续4～5 d；②IFO 5 g·m-2，24 h连续输注。21 d为一周期。

根据IFO用法的不同，尿路保护剂美司钠的使用也主要分为两种：①对于IFO单次剂量为1.5～2.0 g·m-2的方案，在开始输注IFO的0（指输注IFO结束即刻）、4、8 h各静脉注射美司钠1次，每次剂量为IFO的20%。②对于IFO剂量为5 g·m-224 h连续输注的方案，予总量为IFO用量100%的美司钠24 h输注，以保护泌尿道。

两种预防措施均需要适当水化，每日输液量大于2000 mL·m-2，大量饮水，保证尿量至少3000 mL/ 24 h，必要时给予呋塞米20 mg利尿。

1.3 HC的诊断、分级

出血性膀胱炎分级参考世界卫生组织（WHO）诊断分级标准[5]：0级为无血尿及症状；Ⅰ级为镜下血尿；Ⅱ级为肉眼血尿；Ⅲ级为肉眼血尿伴有血块；Ⅳ级为在肉眼血尿和血块基础上并发尿道阻塞。

早发性出血性膀胱炎指自预处理开始到结束48 h内发生；预处理结束48 h后发生的为迟发性出血性膀胱炎。

1.4 HC的治疗

给予200%异环磷酰胺剂量的美司钠进行治疗，加强水化，保持每日液体输入量，维持尿量＞3000 mL/24 h。5%碳酸氢钠250 mL q12h静脉滴注减轻尿路刺激症状。对于伴发感染的患者，给予抗生素治疗。重度患者持续膀胱冲洗，必要时置入导管。

1.5 统计学处理

采用SPSS19.0软件进行统计学处理。以预处理开始之日为观察起点；下一化疗周期开始前为观察终点。统计出血性膀胱炎发生率和严重程度，采用Cox风险比例模型进行分析[6]，结果P＜0.05的数据认为具有统计学意义。

2 结 果

2.1 HC发生率

104例患者中，发生HC 15例，发生率为14.4%；早发性HC 3例，迟发性HC 12例；Ⅰ～Ⅱ级13例，Ⅲ～Ⅳ级2例。

2.2 HC危险因素分析

对所有患者的年龄、性别、疾病分类、疾病状态、IFO单次使用剂量、IFO每周期使用总剂量、既往铂类及环磷酰胺使用史、HC发生时间等因素进行Cox分析。结果显示，性别、年龄、单次使用IFO的剂量、既往环磷酰胺用药史与HC的发生有关：女性患者更易发生HC（P=0.045）；年龄41～60岁的患者更易发生HC（P=0.036）；IFO单次给药剂量5 g· m-2的方案更易发生HC（P＜0.000）；既往环磷酰胺使用史可以增加HC的发生率（P=0.046）。见表1。

2.3 HC的发生时间及分期情况

在研究病例中HC多发生于使用IFO的第一周期（73.3%），多为迟发性；IFO使用后3～5 d发生HC患者为53.3%。HC发生后进行水化、碱化尿液、美司钠等治疗后，Ⅰ～Ⅱ级HC均能在2～3 d内缓解，Ⅲ～Ⅳ级HC可在5～7 d缓解。研究病例中发生的HC多为Ⅰ～Ⅱ级（86.7%），只有2例患者发生Ⅳ级HC，需要导尿管导尿。见表2。

表1 HC发生的影响因素

表2 HC发生时间及分期情况

3 讨 论

IFO导致出血性膀胱炎的机制是由于其代谢产物丙烯醛能够直接作用于尿路上皮，引起黏膜损伤，导致细胞坏死出血及溃疡[7]。在体内，环磷酰胺（CTX）只有5%～10%代谢形成丙烯醛，而IFO有20%～40%代谢形成丙烯醛，因此，IFO比CTX产生更多丙烯醛。另外，由于IFO通常比CTX血液毒性低，常大剂量给药[8]，因此，临床中IFO比CTX更易发生HC及肾毒性。巯基化合物美司钠能够与丙烯醛和4-OH-IFO结合形成无毒化合物经尿道排出，避免HC的发生。虽然美司钠作为防治HC的有效措施已广泛用于临床，但仍有约33%患者发生了HC症状[3]。本组病例均进行水化、美司钠等预防措施，HC发生率为14.4%，低于报道的发生率，且发生HC的患者多为Ⅰ～Ⅱ级（66.7%），发生HC的患者中仅有2例为Ⅲ～Ⅳ级。

在研究病例中，女性HC的发生率为21.4%，而男性患者中HC发生率仅为9.7%，女性HC发生率高于男性，性别是HC发生的一个危险因素（0.045）。本研究收集的病例中，患者年龄均＞18岁，18～40（包含40岁）的患者中，HC发生率为16.0%；41～59岁的患者中，HC发生率为22.9%；大于60岁的患者中，无HC发生。这可能是由于大于60岁患者使用IFO的剂量略低的原因。在研究病例中，患者IFO每周期的总剂量无显著差异，但是单次给予IFO剂量较高（5 g·m-224 h输注），会增加HC的发生率（发生率80.0%），而每周期使用IFO的总剂量并未影响HC的发生。因此，IFO的总剂量及累积剂量并不是HC发生的独立危险因素，而IFO单次剂量才是HC发生的危险因素（P＜0.05）。对于HC的发生时间，在发生HC的患者中，73.3%患者HC症状发生于使用IFO的第一周期，且多发生于IFO使用后3～5 d（53.3%），患者经过积极治疗后症状均得到缓解。发生HC的病人中，80%为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），20%为霍奇金淋巴瘤，这可能是由于在DLBCL和霍奇金淋巴瘤的二线治疗方案中IFO的单次给药剂量较大，故HC的发生率增加。本研究也同时分析了患者在使用IFO之前使用环磷酰胺及肾毒性药物如铂类等用药史对HC发生率的影响，结果显示，铂类的使用不是HC发生的危险因素，而CTX的使用会增加HC的发生。在研究病例中，既往化疗方案中包含CTX的病人中20.4%发生HC，发生率显著高于总体发生率（14.4%）。而未使用过CTX的患者的HC发生率仅为9.1%，发生率低于总体发生率。

本研究发现，年龄、性别、异环磷酰胺单次给药剂量、环磷酰胺使用史可能是异环磷酰胺化疗引起出血性膀胱炎的危险因素，然而，本研究数据为单中心回顾性临床研究，仍需前瞻性、随机临床研究来证实。

美司钠等尿路保护剂的使用，已经作为出血性膀胱炎的一种常规预防方案被广泛应用于临床，常用给药方式是在异环磷酰胺应用的0、4、8 h给予总量与异环磷酰胺相等的美司钠[9]。但是，也有研究表明，在大剂量IFO的使用过程中给予美司钠的标准方案并不能完全预防HC的发生[10]。本研究病例中，IFO单剂量5 g·m-2的患者中HC的发生率较高，与上述研究结论相似。因此，对于含IFO单剂量较高方案的患者，应当加强保护剂的使用，可以提高预防用美司钠的剂量至IFO的120%～160%，或者延长美司钠的使用时间。研究显示，氯胺酮、N-乙酰半胱氨酸、氨磷汀、谷胱甘肽、黄酮类、前列腺素，地塞米松等[11-14]药物对IFO引起的HC均有治疗作用。

总之，在应用含异环磷酰胺的方案进行化疗过程中，对于年龄介于41～60岁、单次使用IFO剂量较大、曾用过环磷酰胺等药物化疗的病人，尤其是女性患者，应仔细评估基础状态，并在滴注过程中持续观察尿液的性状，采取积极的防治措施，以减少HC的发生。

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2015年3月美国FDA公布的药品安全信息

4 FDA警告：标有“顺势疗法”的非处方哮喘产品存风险

3月19日，FDA发布安全警告称，消费者不应信赖市面上标有“顺势疗法（homeopathic）”的非处方哮喘产品，其原因在于这些产品的安全性和有效性未经FDA评估。

哮喘是一种严重的慢性肺部疾病。如果未能恰当的治疗和处理，患者会出现气喘、呼吸急促、咳嗽，可能会出现危及生命的哮喘发作，这种情况需要紧急救治和住院治疗。虽然没有药物能治愈哮喘，但还是有许多经FDA批准的安全有效的治疗哮喘的处方药，以及在FDA的专著中提及的非处方药。

标签上注明为顺势疗法的哮喘产品在零售商店和网络广泛销售。许多产品被宣传为“天然”、“安全有效”，适用范围从治疗严重哮喘症状，到缓解轻微哮喘症状。一般而言，消费者可根据标签上是否标有“HOMEOPATHIC”或“HOM覹OPATH-IC”，以及是否将活性成分根据稀释度 （如：“LM1”“6X”或“30C”）列出加以区分。

如果消费者本人或孩子有哮喘，应咨询医疗专业人员，积极有效地管理自己的健康。

5 奥氮平致死事件结论未定，FDA建议保留奥氮平现有用途

FDA在3月23日发布药物安全通报，表示对2例在注射非典型抗精神病药奥氮平的长效可注射制剂后数天出现不明原因死亡的患者展开的调查未得出定论，目前不建议对药品标签进行变更。

对于接受双羟萘酸奥氮平注射的患者，需在注射后监测3 h，因为存在发生与注射相关的注射后谵妄镇静综合征（PDSS）的风险。然而，这2例患者是在肌内注射合理剂量的双羟萘酸奥氮平（Zyprexa Relprevv）后3～4天死亡，并且死后调查发现患者体内的药物浓度非常高。FDA在2013年公布了这2例死亡和后续调查。

3月24日发布的这份声明指出，FDA曾要求奥氮平生产商礼来公司进行一项动物研究，以确定肌内注射是否会导致双羟萘酸奥氮平在死后出现重新分布的情况。这项动物研究表明，大部分的药物浓度增加可能在死后出现，这一结果可解释在2例患者死后观察到的极高血药浓度。

FDA基于其审查结果，目前不建议对双羟萘酸奥氮平的处方信息进行任何变更。然而，FDA建议医护人员继续遵循该药的风险评估与降低策略（REMS）。此外，声明指出，患者不应在未事先咨询其医生的情况下停止接受治疗。

用奥氮平缓释悬浮液治疗，可以改善精神分裂症的症状，如幻听、幻视、多疑或孤僻。奥氮平缓释悬浮液相关的PDSS风险以黑框警告形式载入药品说明书。奥氮平的REMS有以下重点：

·当患者接受治疗时，开具处方的人员、医疗机构和药房都必须加入奥氮平缓释悬浮液患者保护计划。

·奥氮平缓释悬浮液必须在经过REMS认证的医疗机构使用，以确保提供应急响应服务。

·患者在肌肉注射后，必须留在经过REMS认证的医疗机构观察至少3 h。

·患者接受奥氮平缓释悬浮液治疗后，从医疗机构回家必须有人陪同。

（由江苏省药品不良反应监测中心提供）

Incidence and Risk Factors of Hemorrhagic Cystitis Induced by Chemotherapy with Ifosfamide and the Prophylactico-therapeutic Measures

QIU Xue-jia1,2,WU Jian-qiu2,TANG Wei-yan2,LI Xiao-you2,TANG Yi-qun1*
1Clinical Pharmacy Teaching and Research Section, China Pharmaceutical University,Nanjing 210009;2Jiangsu Cancer Hospital,Nanjing 210009,China

Objective:To analyze the risk fac-tors of ifosfamide(IFO)induced hemorrhagic cysti-tis(HC).Methods:The data of 104 patients treat-ed with chemotherapy regimens containing ifos-famide in Jiangsu Cancer Hospital from January 2013 to July 2014 were studied.A cox regression model was employed to analyze the clinical records of the total 104 cases respectively.Results:There were 15 of the 104 patients appeared HC(14.4%). Cox analysis showed that sex (female,P=0.045), age (41～60,P=0.036),single dose of IFO(single dose of IFO＞6.0 g,P＜0.000),medication history of cyclophosphamide(medication history of cyclophos-phamide is yes,P=0.046)were the risk factor for HC.Conclusions:Strengtheningthe observation, increasing the dose of mesna and other measures should be taken to avoid the occurrence of HC.

Ifosfamide;Hemorrhagiccystitis; Risk factor;Lymphoma;Mesna

R969.3

A

1673-7806（2015）02-172-04

邱学佳，女，硕士研究生 E-mail:xuejiaqiu@163.com

*通讯作者汤依群，女，副教授 E-mail:tyq_cpu@sina.com

2014-11-21

2014-12-17