羟基喜树碱的药学研究进展

王 蓉，胡 巍，方 芸*南京中医药大学中西医结合鼓楼临床医学院，南京 009；南京大学医学院附属鼓楼医院，南京 0008

羟基喜树碱的药学研究进展

王 蓉1，胡 巍2，方 芸2*
1南京中医药大学中西医结合鼓楼临床医学院，南京 210029；2南京大学医学院附属鼓楼医院，南京 210008

羟基喜树碱（HCPT）是我国自行研发上市的一种TopoI抑制剂，在临床上被广泛用于多种癌症的治疗。本文就HCPT的抗肿瘤药效、作用机制以及新剂型的研究等方面作一概述。

羟基喜树碱；抗肿瘤；作用机制；剂型

喜树碱 （Camptothecin，CPT）是1966年由美国化学家Wall等[1]从中国特有的珙桐科植物喜树中分离出的一种吲哚类生物碱。CPT及其衍生物具有广泛的抗肿瘤作用。羟基喜树碱 （Hydroxycamptothecin，HCPT）是在喜树碱的结构基础上，以羟基取代第10位碳原子上的氢而得到[2]的一类衍生物，研究表明HCPT的抗癌作用相当于CPT的30倍[3]。

HCPT的结构中存在内酯环，故具有内酯型（L型）和羧酸盐型（C型）两种构型（见图1），L型在碱性水溶液中易皂化开环生成易溶于水的C型，C型在酸性条件下又重新环合成L型，在人体中，C型和L型两种结构处于动态平衡。研究表明，HCPT的L型结构中完整的内酯环是发挥抗肿瘤活性的关键部位[4]，其抗肿瘤活性是C型的10倍[5]。

图1 HCPT存在内酯型（L型）和羧酸盐型（C型）两种构型

HCPT在临床上对于膀胱癌、肝癌和乳腺癌等癌症具有一定的疗效，针对不同的肿瘤细胞其抗肿瘤的机制也不尽相同。此外，由于L型HCPT的水溶性和脂溶性均较差，目前临床应用的HCPT制剂主要是钠盐注射剂和粉针剂。但C型HCPT的药效不及L型，无法对肿瘤部位进行靶向给药等，因此越来越多的研究人员在HCPT的剂型改进方面做了很多研究。本文就近些年关于HCPT的抗肿瘤药效、作用机制以及新剂型的研究进行综述，为HCPT的进一步研究和应用提供参考。

1 HCPT的研发与应用

HCPT是中国学者独立研究和开发的喜树碱衍生物，1969年上海药物所[6]发现HCPT抗癌活性高而毒性低，随之投入生产，并供临床使用，后由于工艺、质量等原因中断。直到20世纪80年代湖北黄石飞云制药有限公司与中国科学院上海药物所、国家医药管理局共同协作，通过工艺改进重新生产出供临床使用的HCPT，并于1986年取得了新的批准文号[7]。2001年深圳万乐药业有限公司研制开发了HCPT的冻干粉针剂型，并于2001年3月在国内上市。HCPT水针剂的正规1期临床研究报告直到2001年才发表，之后在全国多家医院的共同协作下进行了2期临床研究，目前2期临床研究结果尚未见诸报道。

20世纪90年代，美国食品药品管理局已经先后批准了另外两种喜树碱类药物伊立替康（Irinotecan，CPT-11）和拓扑替康（Topotacan）上市，而HCPT目前只在我国应用于临床。与Irinotecan和Topotacan相比[8]（见表1），HCPT的半衰期较短，毒性较小，表观分布容积说明其可能主要分布于血浆，会迅速从体内排泄，因此不容易发挥长效抗肿瘤作用，与另两种药相比，HCPT适应症更为广泛，在临床上尤其多用于膀胱灌注治疗膀胱癌，目前亦有研究表明，HCPT除现有适应症外，采用雾化吸入给药，还对肺癌也有较好的疗效。

2 HCPT的抗肿瘤药效

HCPT具有广谱抗肿瘤作用，临床前研究发现其对于肝癌、肺癌等具有显著的抑制作用。胡巍等[9]对H22肝癌模型小鼠腹腔注射HCPT注射液，发现其能明显抑制肿瘤生长，改善小鼠生活状态，且适当浓度的HCPT注射液对小鼠肝肾功能有一定保护作用。张超[10]雾化HCPT用于治疗B16黑色素瘤肺转移癌小鼠，结果显示HCPT雾化给药能显著降低肺癌转移结节数、肺湿重、肺癌面积等参数，病理组织学检查显示动物肺脏癌变组织状况有所改善。

HCPT在临床上多用于膀胱灌注治疗膀胱癌，与其他药物联合用药治疗胃癌、消化道肿瘤等疾病，疗效显著。临床观察发现膀胱肿瘤切除术后进行膀胱内灌注治疗时，采用HCPT与采用丝裂霉素C相比，前者2年复发率和不良反应发生率都明显低于后者[11]。采取适形放疗+同步化疗治疗晚期膀胱癌时，若加用HCPT热灌注化疗，可以使得有效率从58.33%提高至 79.17%[12]。采用胃肠道肿瘤常用化疗方案mFOLFOX6（奥沙利铂+四氢叶酸+5-氟尿嘧啶）联合HCPT治疗晚期胃癌与单纯采用mFOLFOX6方案相比，近、远期疗效均明显提高，并未明显增加毒副反应[13]。

表1 HCPT与Irinotecan及Topotacan的对比

3 HCPT对肿瘤细胞的作用机制

HCPT与多数 CPT衍生物一样，是一种拓扑异构酶I（Topoisomerase I，Topo I）抑制剂，它特异性作用于拓朴异构酶I（Topo I），通过抑制DNA合成从而发挥抗肿瘤作用。HCPT作为细胞周期特异性药物，主要作用于S期，对S期的作用较G1和G2期明显，对G0细胞无作用，在较高浓度时对核分裂有抑制作用，阻止细胞进入分裂期[14]。

在DNA的复制、转录的过程中，Topo I的酪氨酸残基与DNA的3′末端以磷酸二酯键结合，形成Topo I-DNA可裂解复合物，介导DNA单链断裂，使DNA松弛，然后再将已断裂的DNA连接起来。整个过程使DNA的螺旋程度增加或降低一个连系数[15]。肿瘤细胞中Topo I的数量及活性远高于正常体细胞，因此可以快速增殖，也因此更易遭受Topo I抑制剂的攻击。Topo I抑制剂能够抑制Topo I-DNA可裂解复合物解离，从而选择性抑制肿瘤细胞的快速增殖，达到杀死肿瘤细胞的目的。除此之外，Topo I抑制剂还可通过与Topo IDNA可裂解复合物可逆结合，形成抑制剂-Topo I-DNA三元复合物，阻止DNA重新连接，致使复制不能进行下去，从而使细胞死亡。研究显示，HCPT对于多种肿瘤细胞都表现出了诱导细胞凋亡或者抑制细胞增殖的作用，从而达到了抗肿瘤的目的。

3.1 抑制乳腺癌细胞（MCF-7）增殖并促进其凋亡的机制

周萍[16]采用实时定量PCR法在mRNA水平上观察HCPT处理的乳腺癌细胞（MCF-7）中TIMP-3表达的改变，结果显示，HCPT可诱导乳腺癌细胞中TIMP-3表达增多。TIMP-3是基质金属蛋白酶（MMP）的抑制剂之一，能够抑制MMP对于细胞外基质（ECM）的降解作用，而ECM是阻止肿瘤转移的第一道屏障，因此HCPT上调TIMP-3的表达有利于抑制肿瘤细胞增殖并促进其凋亡。

3.2 抑制结肠癌细胞（SW1116、Colo 205）增殖的机制

Fei B[17]通过体内外的实验，研究了HCPT对结肠癌细胞凋亡的影响及其机制，采用MTT法和TUNEL法测定细胞增殖与凋亡的情况，并用Real-time PCR和Western blot方法检测基因的表达情况。结果表明，HCPT通过活化caspase 3、7、8、9的活性，下调survivin、survivinΔEx3、survivin-3B以及XIAP的表达，从而达到显著抑制结肠癌SW1116和 Colo 205细胞的增殖并诱导细胞凋亡的作用，该作用呈剂量和时间依赖性。

3.3 抑制肺癌细胞（A549细胞）增殖的机制

宋海星等[18]用HCPT处理A549细胞，利用Annexin VFITC/PI检测细胞凋亡，RT-PCR检测凋亡相关基因Bcl-2的表达变化。得出结论：HCPT下调Bcl-2基因表达，从而对A549细胞的增殖起到了抑制作用。

3.4 诱导宫颈癌细胞（SiHa细胞）凋亡的作用机制

张蕴霞等[19]在对SiHa细胞中clusterin和fas的表达进行研究时，发现经过HCPT处理的细胞clusterin水平和fas水平明显高于未经过处理的细胞，说明HCPT可以通过升高clusterin和fas的表达，从而诱导SiHa细胞凋亡，该诱导作用呈时间依赖性。

3.5 抑制舌鳞癌鳞状细胞（Tca8113细胞）增殖的机制

Chen P[20]的研究表明，HCPT可以通过抑制端粒酶的活性从而降低Tca8113细胞的克隆效率，抑制Tca8113细胞增殖，该作用呈时间依赖性。当与平阳霉素联用时，具有更加显著的细胞毒性。

3.6 促进肝癌细胞、白血病细胞的凋亡

吕小红等[21]报道了HCPT能够降低肝癌细胞HepG2中Bcl-2的表达，增加Bax的表达，使得Bax与Bcl-2形成异源二聚体的能力减弱，从而促进肝癌细胞的凋亡。邵淑丽等[22]对HCPT诱导人白血病K562细胞凋亡现象进行了研究，结果显示HCPT能够诱导K562细胞凋亡，作用48 h的最佳浓度为8.0 μg·mL-1。HCPT能够影响K562细胞增殖周期中的S期，即DNA合成期，细胞在此期停滞，诱导其发生凋亡。

4 HCPT的新剂型

目前市面上的HCPT剂型多为注射剂或注射用粉针剂。随着研究的深入，静脉注射的不足之处逐渐显现，动物实验结果显示，HCPT注射剂的体内消除半衰期是29 min，药物迅速从体内消除，无法发挥长效抗肿瘤的效果，并且研究表明HCPT的内酯型结构抗肿瘤活性高于盐型结构，但内酯型结构溶解度小，结构不稳定，因此目前市售的HCPT注射剂多为盐型结构的制剂，这使得药物的疗效受到了限制，此外，注射剂和粉针剂还存在其他的不足，如靶部位浓度较低，药物稳定性差，具有明显的毒副作用等。因此开发HCPT的新剂型、实现靶向给药成为对HCPT的研究新热点。

4.1 纳米粒冻干粉

谭欢欢等[23]，以 HCPT、叶酸、壳聚糖、三聚磷酸钠为原料，以葡萄糖和甘露醇为保护剂，应用真空冷冻干燥技术，制备了载HCPT的叶酸-壳聚糖纳米粒冻干粉，通过对产物形态的考察发现，以甘露醇作为保护剂效果更优，制得的冻干粉颜色均一、外表光滑、致密松脆的完整饼状，且在水中再分散迅速，无任何悬浮物，成均一乳状胶体。因其含有叶酸靶向配体，为HCPT的肿瘤靶向制剂研究提供了理论参考。

4.2 磁性复合纳米粒

Qu JB[24]采用逆向超声乳化法将Fe3O4与壳聚糖（CS）制备成磁性纳米载体，再偶联上PEG以提高其生物相容性，最后用共沉淀法将HCPT载入PEG-CS-Fe3O4纳米载体中。HCPT磁性复合纳米粒的载药量和包封率分别为 9.8%～11.8%和49%～59%，能够持续释药长达48 h。HCPT磁性复合纳米粒在45℃的HCPT累积释放量与在37℃相比显著增加。PEG-CS-Fe3O4纳米载体对人肝癌HepG2细胞没有表现出明显的细胞毒性，但HCPT磁性复合纳米粒对HepG2细胞的抑制作用与HCPT粉末相比显著增加，说明PEG-CSFe3O4纳米载体提高了载入其中的 HCPT的抗肿瘤活性。HCPT磁性复合纳米粒为HCPT的缓控释给药和靶向给药提供了可能。

4.3 缓释微胶囊

Guo S[25]以氯化铁（Fe3+）和硫酸葡聚糖钠（DS）为囊壁材料，采用聚电解质静电吸引层层自组装（layer-by-layer self assembly，LbL）的方法，制备了独特的HCPT缓释微胶囊［HCPT（Fe3+/DS）n］，载药率以及包封率分别达到了67.2%± 0.82%和60.56%±0.82%。体内外的释放试验均显示随着囊壁层数的增加，HCPT从微胶囊中的释放变缓，从而延长了HCPT在血液中的滞留时间。与HCPT直接给药相比，HCPT（Fe3+/DS）n提高了HCPT在体内的稳定性，能够起到良好的缓释效果，并且提高了HCPT的生物利用度。

4.4 微球

张秀娟等[26]制备了一种载HCPT的聚乳酸-羟基乙酸（PLGA）缓释微球，并考察了其相关的性能。制备的载药PLGA微球呈圆球形，表面光滑无粘连，包封率为85.5%，载药率4.28%，在体外28 d累积释放药物81.4%。与HCPT直接肌内注射相比，载药PLGA微球半数致死量提高了一倍。说明载HCPT的PLGA微球具有包封率、载药率高，缓释效果好，毒性低等优点。

4.5 靶向脂质体

脂质体是HCPT剂型研究中的重点，它能够保护HCPT内酯结构，提高药物水溶性，对于脂质体的进一步修饰还能使得药物实现在靶部位浓集释放。近年来利用配体-受体的特异性结合作为一种主动靶向给药的手段，成为研究的热点之一。肿瘤细胞和新生血管内皮细胞中含高表达整合素αvβ3，RGD环肽为整合素αvβ3受体的识别配体，能主动靶向肿瘤部位。涂柳晓[27]利用RGD环肽这一特性，将其连接到HCPT长循环脂质体（HCPT-LP）表面，制得HCPT靶向脂质体（HCPT-RGD-LP），并对其进行了药动学考察，结果表明RGD环肽的接入不影响HCPT-LP的性质，同样能达到长循环和肝靶向的目的，而活体成像结果DiR-RGD-LP组肿瘤部位的荧光亮度明显强于DiR-LP组，证明RGD环肽接入长循环脂质体表面后提高了给药系统的肿瘤靶向性。研究结果表明，HCPT-RGD-LP应用于肝癌靶向给药具有一定的可行性。

4.6 立方液晶液体栓塞剂

肝动脉化疗栓塞术（TACE）是一种公认的治疗不能手术切除的中晚期肝癌的有效治疗方法。近年来临床研究显示，选择具有细胞杀伤和血管生成抑制作用的药物与介入栓塞治疗联合应用，更具有临床意义。覃玲珍等[28]以植烷三醇为材料，制备了HCPT新型立方液晶液体栓塞剂，该栓塞剂在水性环境中迅速形成有生物黏附性的高黏度立方液晶，能有效堵塞血管，并具有一定抗血流冲刷特性，能长期滞留于病灶部位。体外实验结果显示，HCPT液体栓塞剂具有较好的栓塞效果，且药物在形成凝胶后结构未发生改变，仍以闭环活性形式存在，药物能缓释30天以上，长期有效地杀伤肿瘤细胞，具有用于临床治疗的潜能。

5 总结与展望

HCPT具有广谱的抗肿瘤活性，对于结肠癌、乳腺癌、胃癌、白血病等多种癌症具有显著疗效，在我国得到了较为广泛的应用，由于其与多数常用抗癌药物无明显交叉耐药性，也常用作与其他药物的联合用药。随着研究的深入，HCPT在抗肿瘤方面的效果越来越多地被人们所认可，但它具有的一些缺点依然不容忽视，如稳定性差，溶解度低，毒副作用明显等，因此对于HCPT的研究应当致力于进一步探究其作用机制以及改善药物性质等方面。研究人员通过对HCPT结构的改造和剂型的改进，从不同的方面提高了HCPT的疗效，例如提高内酯型HCPT的比例，提高药物定位浓集和靶向释放的能力，以及提高药物的缓控释效果等，这些改进不仅可以提高其疗效，同时能够降低毒副作用，并且都具有可行性，对于推动HCPT的进一步研究与开发具有重要的意义。相信随着研究的完善，这些新剂型在未来将能够投入到实际生产中，使得HCPT得到更广泛的临床应用。

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2015年3月美国FDA公布的药品安全信息

3 FDA警告苯达莫司汀（Treanda）注射液不能使用含有聚碳酸酯和丙烯腈－丁二烯－苯乙烯共聚物（ABS）的器材配置或注射

FDA向医疗专业人员发出警示，不要将苯达莫司汀注射剂（45 mg/0.5 mL或180 mg/2 mL溶液）与含有聚碳酸酯或丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物（ABS）的封闭转移装置（CSTD）、转接器、和注射器共用。市场上大多数的CSTD含有聚碳酸酯或ABS，与苯达莫司汀注射剂不相容。

原理N，N-二甲基乙酰胺（DMA）作为苯达莫司汀注射剂（45 mg/0.5 mL或180 mg/2 mL溶液）的助溶剂，与聚碳酸酯或ABS不相容。含有聚碳酸酯或ABS的器械与DMA接触时会分解。这种情况会导致设备失效、产品污染、潜在的严重影响健康的不良后果，包括皮肤反应，患者小血管堵塞等风险。

背景抗癌药盐酸苯达莫司汀于2008年经FDA批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病。梯瓦制药于2011年通过68亿美元收购瑟法隆而获得苯达莫司汀，并于2014年11月27日获得该药的孤儿药资格。孤儿药标签用于苯达莫司汀治疗无痛性B-细胞非霍奇金淋巴瘤（iNHL）适应症，适用范围是用美罗华或含美罗华治疗方案治疗期间或治疗6个月内iNHL病情有进展的患者。

苯达莫司汀有两种剂型，一种是注射液，苯达莫司汀注射剂（45 mg/0.5 mL或180 mg/2 mL溶液），另一种是冻干粉，注射用苯达莫司汀（25 mg/瓶或100 mg/瓶冻干粉）。封闭转移装置是一种医疗器械，用于配制和使用静脉输注的危害性药品，如化疗药物。

要求FDA要求修改苯达莫司汀溶液剂和粉针剂的标签，以反映出安全配制的信息。

建议

（一）医疗专业人员应停止将苯达莫司汀注射剂（45 mg/0.5 mL或180 mg/2 mL溶液）与含有聚碳酸酯或ABS的CSTDs、转接器和注射器共用。在使用苯达莫司汀注射剂（45 mg/0.5 mL或180 mg/2 mL溶液）时：

·如果在用苯达莫司汀注射剂 （45 mg/0.5 mL或180 mg/2 mL溶液）时需要使用CSTD，FDA建议医疗专业人员首先与CSTD的生产商或梯瓦公司美国医疗信息 （1-800-896-5855）确认CSTD与苯达莫司汀注射剂 （45 mg/0.5 mL或180 mg/2 mL溶液）的相容性。

·FDA建议医疗专业人员使用带金属针头的聚丙烯注射器抽取和转移苯达莫司汀注射剂。聚丙烯注射器外观看是透明的。

·无论何种情况，苯达莫司汀注射剂（45 mg/0.5 mL或180 mg/2 mL溶液）在给患者使用前都应检查可见微粒和颜色。

·苯达莫司汀注射剂（45 mg/0.5 mL或180 mg/2 mL溶液）应在生物安全柜或安全隔离器中配制，抽取和转移应使用金属针头的聚丙烯注射器和聚丙烯接头。

（二）如果是使用注射用苯达莫司汀（25 mg/瓶或100 mg/瓶冻干粉）：

·注射用苯达莫司汀（25 mg/瓶或100 mg/瓶冻干粉）要复原后使用，如果配制过程中需要用CTSD或转接器，仅用于注射用苯达莫司汀（25 mg/瓶或100 mg/瓶冻干粉），而不用于溶液剂。

·不要将苯达莫司汀的溶液剂与粉针剂混合使用。

（由江苏省药品不良反应监测中心提供）

Progress of Pharmaceutical Research on Hydroxycamptothecin

WANG Rong1,HU Wei2,FANG Yun2*
1Nanjing Drum Tower Hospital Clinical College of Traditional Chinese and Western Medicine,Nanjing University of Chi-nese Medicine,Nanjing 210029;2Nanjing Drum Tower Hos-pital,the Affiliated Hospital of Nanjing University Medical School,Nanjing 210008

Hydroxycamptothecin (HCPT)is a topoiso-merase I inhibitor,which has been utilized in clinical treat-ment of various cancers.Lots of research on HCPT has been carried out in recent years,this paper summarized the antitumor effect,mechanism of action and new dosage forms of HCPT.

Hydroxycamptothecin;Antitumor;Mecha-nism of action;Dosage forms

R979.1

A

1673-7806（2015）02-156-04

王蓉，女，硕士生，研究方向：生物药剂学与药动学E-mail:adawr1210@126.com

*通讯作者方芸，女，主任药师 E-mail:njglfy@163.com

2014-09-18

2014-11-03