JAK/STAT通路与脑缺血损伤研究进展*

何 畏，方伟蓉，李运曼

中国药科大学生理教研室，南京 210009

JAK/STAT通路与脑缺血损伤研究进展*

何 畏，方伟蓉，李运曼**

中国药科大学生理教研室，南京 210009

脑缺血损伤是十分复杂的病理过程，伴随着一系列的炎症、氧化应激等反应。在脑缺血损伤中，细胞因子发挥了重要作用。JAK/STAT信号转导通路与脑缺血密切相关，是调节脑缺血后细胞因子反应的关键通路，能够调节基因转录模式的变化，进而引起细胞存活或死亡而影响脑缺血损伤。因此，了解并掌握JAK/STAT通路与脑缺血损伤之间的关系具有重要意义，能为抗脑缺血药物研究提供另一种思路。本文对JAK/STAT通路、JAK/ STAT通路与脑缺血损伤的关系以及与JAK/STAT通路相关的抗脑缺血药物研究进行综述，为抗脑缺血药物的研发提供一定的参考。

脑缺血；细胞因子；炎症反应；JAK/STAT

近年来，各方学者对Janus激酶/信号传导和转录激活蛋白（Janus kinase/Signal transducer and activator of transcrip-tion，JAK/STAT）信号转导通路进行了广泛而深刻的研究，主要集中在肝脏疾病、心脏疾病、肾脏疾病、淋巴系统疾病以及肿瘤等多个方面，而对脑缺血损伤的研究则相对较少。脑缺血损伤是一个极为复杂的病理状态，包含着炎症、氧化应激等过程[1]。脑缺血后脑组织过度的氧化应激产物以及大量的炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factorα，TNF-α）、白介素-1（Interleukin-1，IL-1）、白介素-6（Inter-leukin-6，IL-6）等的释放，是造成脑缺血后细胞损伤的重要原因[2]。研究表明，JAK/STAT信号转导通路与脑缺血密切相关，是调节脑缺血后细胞因子反应的关键通路，能够调节基因转录模式的变化，进而引起细胞存活或死亡而影响脑缺血的发展[3]。因此，理解并掌握该通路与脑缺血损伤之间的作用关系具有重要意义。本文从JAK/STAT通路、JAK/STAT通路与脑缺血损伤之间的作用关系以及与该通路相关的抗脑缺血药物研究等几个方面进行重点阐述，为抗脑缺血药物的研发提供一定的参考。

1 JAK/STAT信号转导通路及其调节机制

1.1 JAK/STAT信号转导通路

Janus激酶（Janus protein tyrosine kinase，JAKs）是胞质内非受体型可溶性酪氨酸蛋白激酶，目前已发现其存在4个家族成员，即 JAK1、JAK2、JAK3和 TYK2。JAK1、JAK2和TYK2主要存在于各类细胞和组织中，JAK3则主要存在于淋巴系统和骨髓[4]。JAK家族成员分子量均在120 kD至130 kD之间，且mRNA转录范围的长度约为4.4 kb至5.4 kb。JAK家族拥有7个高度保守的同源结构域，分别为JH1、JH2、JH3、JH4、JH5、JH6和JH7。JH1、JH2是JAK激酶结构的典型特征，其中JH1区为激酶区，具有催化功能；JH2区为伪激酶区，目前功能不详，可能对JAK催化活性有调节功能[5]。

STATs（Signal transducer and activator of transcriptions，STATs）是一类具有信号转导和转录因子作用的DNA结合蛋白，在细胞液中呈潜伏状态，目前已知的至少有 STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6等 7个成员，分子量均在84 kD至113 kD之间，由700多个氨基酸残基组成，其中包括活化必需酪氨酸残基。STATs拥有N末端的寡聚化结构域 （Oligomerization domain），C末端的反式激活结构域，一个SH2域 （Src homology 2 domain），一个SH3域（Src homology 3 domain）以及中间的DNA结合区。研究表明，SH2域的相互作用和第700位氨基酸残基的磷酸化是STAT蛋白形成二聚体所不可或缺的[6]。

1.2 JAK/STAT信号转导通路的激活及调控

JAK/STAT信号转导通路的激活与细胞因子 （TNF-α、IL-1、IL-6等）和生长因子（ECF、PDGF、CSF等）密切相关[7]。配体（如细胞因子、生长因子）与细胞膜上相应的受体结合，形成二聚体或三聚体，并在胞浆内形成具有高亲和性的JAKs结合位点；JAKs与相应的结合位点结合，发生自身或者与受体交叉酪氨酸磷酸化而激活JAKs[8]。活化后的JAKs与底物STATs蛋白结合并使其活化；活化后STATs蛋白相互形成同源或异源二聚体并移向细胞核内，与目的基因的启动子结合，从而直接激活目的基因表达，完成细胞因子或生长因子受体介导的信号传导过程[8]。

JAK/STAT信号转导通路与其他信号通路相似，其自身也存在着一定的反馈调节机制，使JAK/STAT信号转导通路的整个传导过程通过适当的反馈调节而达到最佳的平衡状态，最终使细胞对其相关细胞因子的反应处于一种较为精确的调控状态下。细胞因子信号抑制剂（Suppressors of cytokine signaling，SOCS）和STAT活化蛋白抑制剂 （Protein inhibitor of activated STAT，PIAS）是JAK/STAT信号转导通路中常见的负调节介质。研究表明，局部细胞因子环境引起STAT不同程度的活化，而且某些磷酸酶和负调节介质，如SOCS和PIAS的活化在STAT活性中发挥重要的作用；STAT信号作用是非常短暂的，因为它的激活将诱导SOCS蛋白表达和调控STAT磷酸化[9]。PIAS作为核转录辅阻遏物，能够通过SUMO-1连接酶（Small ubiquitin-related modifier-1，SUMO-1）和抑制STAT功能调节一些转录因子[9]。JAK/STAT信号转导通路示意图见图1。

图1 JAK/STAT信号转导通路示意图

2 JAK/STAT信号转导通路与脑缺血关系研究

2.1 JAKs和STATs在大脑内的表达情况

研究发现，在大脑中枢神经系统，JAK1蛋白的表达处于一个较低的水平；JAK2蛋白表达则主要分布在成年大鼠大脑神经元细胞质内以及少数胶质细胞内；JAK3蛋白则在大脑中枢神经组织呈现极低的表达水平；而非受体酪氨酸激酶2（Non-receptor tyrosine-protein kinase，TYK2）在全脑中尚未检测出蛋白表达[10-11]。此外，STAT家族的各成员在大脑内的表达也存在较大的差异。STAT3蛋白广泛分布于整个大脑神经系统；STAT6在发育的小脑、海马、纹状体等处也均有高水平的表达；STAT1和STAT5在幼鼠大脑以及成年鼠脑内均有表达，但其表达方式较为复杂；STAT4在大脑中枢神经系统内的表达情况目前尚不清楚[10-11]。

2.2 JAK/STAT信号转导通路与脑缺血关系研究

JAKs通常与胞内细胞因子膜受体结合并磷酸化而激活，活化后的JAKs催化STAT家族成员磷酸化使其形成同源或异源二聚体，转移到核内，与特定DNA序列结合而促使选择性转录激活[12]。生理状态下，JAKs和STATs在大鼠脑中正常表达，而脑缺血状态下其表达量则显著增加[13]，尤其是在大脑星形胶质细胞和小神经胶质细胞[14]，该结果表明JAK/ STAT通路在脑缺血炎症反应中起着关键作用。脑缺血状态下，活化的小神经胶质细胞/巨噬细胞中STAT3[15]和STAT1[16]表达量急剧上升，并随着反应的增强，表达量达到相当高的水平（脑缺血后4天）。然而，细胞因子表达的增加在脑缺血发生后很早的阶段就能被检测出，表明基部JAK/STAT在细胞因子表达很久以前就已经被激活。同样，活化的STAT3在脑缺血神经元细胞中被发现，但它的作用仍然存在争议。有些研究显示，脑缺血后STAT3的增加将促进细胞增殖而改善脑缺血损伤[13]；有些研究则表明，STAT3的增加将加速细胞死亡而加重脑缺血损伤[17]。对于STAT1在大脑的表达，有研究表明，在脑缺血梗死核心区及周围，STAT1磷酸化显著增加，且STAT1基因敲除的小鼠能更好地抵抗脑缺血损伤[18]。综上所述，STAT蛋白在脑缺血后将被激活，且JAK/STAT通路与细胞增殖和死亡相关，但是，最初活化JAK/STAT的因素还未完全清楚。

通过大脑神经胶质细胞元代培养研究，各种刺激物对STATs的影响发现，抗炎因子如白介素-10（Interleukin-10，IL-10）能诱导STAT3活化，但对STAT1不影响；促炎因子如干扰素-γ（Interferon-γ，INF-γ）诱导 STAT1活化，但对STAT3不影响；IL-6则可同时诱导STAT1和STAT3活化[19]。使用JAK2抑制剂（JAK2 inhibitor tyrphostin，AG490）发现，在IL-6和INF-γ刺激后，JAK2将诱导STATs活化，但使用IL-10刺激后并未出现同样的结果[19]。除了某些细胞因子直接激活JAK/STAT外，一些促炎物如脂多糖（Lipopolysaccha-ride，LPS）也能诱导STAT1活化[20]。但是，在这种情况下，通常表现为被内源蛋白合成介导的延迟效应，因为它可以被环己酰亚胺阻断，或被核因子-κB（Nuclear factor-kappaB，NF-κB）抑制剂终止，这也再次体现了细胞内不同信号通路之间存在相互作用。

脑缺血亦伴随着氧化应激的产生，而氧化应激将加重脑缺血损伤[21]。模拟脑缺血后氧化应激发现，STATs也能被氧化应激激活。在大脑星形胶质细胞中，使用过氧化氢（Hydrogen peroxide，H2O2）干预可增加STAT1和STAT3的磷酸化，且JAK2均参与了两者磷酸化调节[19]；活化的STATs转移至细胞核内并激活DNA的γ活性位点 （Gamma-activated site，GAS），且该效应可被JAK2抑制剂抑制。更为重要的是，抑制剂抑制了H2O2诱导的星形胶质细胞的死亡，该现象表明JAK2通路参与了此过程[19]。JAK2抑制剂能够抑制STAT1磷酸化并阻止其核转入；JAK2抑制剂也能减少STAT3磷酸化，但对其核移位无明显影响。该现象表明，JAK2抑制剂的抑制作用是与H2O2诱导的STAT1活化有关[22]。初步的研究结果表明，星形胶质细胞中STAT1的激活将不利于细胞存活，且基于STAT1缺失小鼠的星形胶质对H2O2诱导的细胞死亡比野生型细胞具有更强的抵御能力，这一点进一步证实该结论。以上结果均表明，JAK2/STAT1的激活将诱导细胞死亡，而 JAK2/STAT3的激活则可能促进细胞的存活[18]。因此，STAT1与STAT3可能具有相反的作用，两者之间的特定平衡诱导基因转录的选择。除了STAT1与STAT3外，STAT家族的其他成员也在大脑中广泛表达，并在细胞因子信号通路中扮演不同的角色[14]，但它们是否与脑缺血损伤有关还有待进一步研究。也有研究指出，JAK/STAT信号通路与磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（Phosphatidylinositol 3 kinase/Protein ki-nase B，PI3K/AKT）信号通路有着密切的关系，使用AG490后，AG490将通过抑制JAK/STAT信号通路，增加脑缺血/再灌（Ischemia/reperfusion，I/R）后脑中P-AKT的分泌，从而起到脑保护作用[23]。以上结果表明，JAK/STAT信号通路与脑缺血后氧化应激过程有着密切的关系，可考虑通过调节JAK/ STAT信号通路的激活来减轻或者辅助减轻脑缺血后氧化应激造成的损伤。

JAK/STAT信号通路也与免疫反应有关，参与辅助性T细胞1（Help T cell，Th1）和辅助性T细胞2（Help T cell，Th2）的产生。白介素-12（Interleukin-12，IL-12）能够激活JAK/STAT一种类型并诱导Th1特定蛋白的表达；IL-4则激活JAK/STAT另一种类型并诱导Th2型细胞因子产生；这些通路相互作用，并通过反馈作用等调节各自的转录水平[24]。但是，脑缺血易感染或免疫低下患者涉及JAK/STAT通路的情况仍不十分清楚，须进一步深入研究。

2.3 JAK/STAT反馈调节在脑缺血损伤中的调节作用

局部细胞因子环境引起STAT不同程度的活化，而且某些磷酸酶和负调节介质，如SOCS、PIAS等的活化在STAT活性中发挥重要的作用。STAT信号作用是非常短暂的，因为它的激活将诱导SOCS蛋白表达和调控STAT磷酸化[9]。在脑缺血状态下，使用蛋白合成抑制剂可以抑制SOCS的合成，从而导致STATs持续激活。在小鼠短暂性脑缺血模型中发现，SOCS3的mRNA表达明显增加；而SOCS3基因敲除条件下，脑梗死面积增加；这表明SOCS3的增加是有利于抗脑缺血损伤的因素[25]。与上述观点一致，SCOS3被报道具有抑制炎症反应和抗凋亡作用，然而，SCOS3过量表达会导致成神经干细胞瘤细胞死亡[26]。这些研究表明，STAT激活的负性调节对细胞存活是必要的，调控好STAT的激活能有效避免不利作用的发生，其中包括炎症反应。SOCS3也与免疫调节有关，其主要在Th2细胞表达，并通过介导细胞因子信号通路发挥作用[24]。PIAS作为核转录辅阻遏物，能够通过SUMO-1连接酶和抑制STAT功能调节一些转录因子[9]。STAT活性调节分子机制非常复杂，也未被完全阐述清楚，但毫无疑问，SOCS、PIAS对于脑缺血后炎症反应和免疫反应有关的细胞因子的调节是非常重要的。

3 与JAK/STAT信号通路相关的药物研究

地奥司明是一种微粒化纯化的黄酮类化合物，具有抗炎抗凋亡作用。刘晓霞等[27]研究发现，小鼠预防给予地奥司明治疗6天后建立脑缺血再灌注损伤模型，发现JAK2/STAT3信号通路被激活，pJAK2和pSTAT3的表达显著提高，并显著上调Bcl-2的含量，下调Bax的表达，从而减小脑梗死体积，减轻脑水肿，对抗局灶性脑缺血再灌注损伤而发挥神经保护作用。SMND-309，一种新型丹酚酸B的衍生物，Zhu HB等[13]研究发现，大鼠脑缺血再灌注9小时后给予SMND-309治疗能够激活JAK2/STAT3和血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体2（vascular endothelial growth factor/vascular en-dothelial growth factor receptor 2，VEGF/Flk-1）信号通路，增加促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）、促红细胞生成素受体（erythropoietin receptor，EPOR）的表达，从而发挥抗脑缺血损伤的作用。原花青素是一种有着特殊分子结构的生物类黄酮，是目前国际上公认的清除人体内自由基最有效的天然抗氧化剂。Song CG等[28]研究发现，2型糖尿病大鼠连续灌胃给予原花青素7天后建立脑缺血再灌注模型，能够降低STAT1蛋白的表达，影响Janus激酶/信号转导及转录激活因子信号转导途径，从而抑制细胞凋亡，减轻神经功能缺损，达到对2型糖尿病合并脑缺血损伤的保护作用。灵仙新苷提取于中药材威灵仙根部，具有明显的抗炎和抗氧化作用[29]。本实验室研究发现，大鼠连续给予灵仙新苷治疗后，能够显著降低TNF-α等细胞因子的表达，调节pJAK2和pSTAT3的表达而发挥抗脑缺血损伤的作用。也有研究表明，依达拉奉、蚓激酶、法舒地尔等药物能通过调节JAK/STAT信号通路而发挥抗脑缺血作用[30-33]。见表1。

表1 与JAK/STAT信号通路相关的部分已上市药物列表

4 结 论

JAK/STAT通路与脑缺血损伤有着紧密的联系，影响着脑缺血后神经细胞的增殖、生长和分化等过程。在脑缺血中，STAT1活化降低细胞活性，STAT3活化则增加细胞存活，然而，从有关SOCS的研究结果表明，细胞因子受体活性必须受严格调控。但是，JAK/STAT通路与脑缺血之间具体作用机制目前仍不是十分清楚，有待进一步深入研究。我们相信，随着对JAK/STAT通路具体过程及调控机制研究的不断深入和揭示，将对脑缺血的诊断、治疗、预防产生重要指导作用。

[1] Katayama Y,Inaba T,Nito C,et al.Neuroprotective effects of ery-thromycin on cerebral ischemia reperfusion-injury and cell viability after oxygen-glucose deprivation in cultured neuronal cells[J].Brain Res, 2014,153(6):1-9.

[2] Li JJ,Dong YS,Chen HG,et al.Protective effects of hydrogen-rich saline in a rat model of permanent focal cerebral ischemia via reducing oxidative stress and inflammatory cytokines[J].Brain Res,2012,1486 (11):103-11.

[3] Yamashita T,Sawamoto K,Suzuki S,et al.Blockade of interleukin-6 signaling aggravates aggravates ischemic cerebral damage in mice:possi-ble involvement of Stat3 activation in the protection of neurons[J].J Neurochem,2005,94(2):459-68.

[4] Campbell IL.Cytokine-mediated inflammation,tumorigenesis,and dis-ease-associated JAK/STAT/SOCS signaling circuits in the CNS[J].Brain Res Rev,2005,48(6):166-77.

[5] Zhao JB,Li GZ,Zhang Y,et al.The potential role of JAK2/STAT3 pathway on the anti-apoptotic effect of recombinant human erythropoi-etin (rhEPO)after experimental traumatic brain injury of rats[J].Cy-tokine,2011,56(21):343-50.

[6] Wormald S,Hilton DJ.Inhibitors of cytokine signal transduction[J].J Biol Chem,2004,279(2):821-4.

[7] Vila N,Castillo J,Dávalos A,et al.Levels of anti-inflammatory cy-tokines and neurological worsening in acute ischemic stroke[J].Stroke, 2003,34(3):671-5.

[8] Arango-Dávila CA,Vera A,Londo觡o AC,et al.Soluble or soluble/ membrane TNF-α inhibitors protect the brain from focal ischemic injury in rats[J].Int J Neurosci,2014,28(5):1-9.

[9] Vemuganti R,Satriotomo I,Bowen KK.Role of STAT/SOCS signaling in controlling stroke-induced inflammation and Brain Damage[J].J Neu-rochem,2005,94(11):117-23.

[10] De-Fraja C,Conti L,Magrassi L,et al.Members of the JAK/STAT Proteins are expressed and regulated during development in the mam-malian forebrain[J].J Neurosci Res,1998,54(3):320-30.

[11] Cattaneo E,Conti L,De-Fraja C.Signaling through the JAK/STAT pathway in the developing brain[J].Trends Neurosci,1999,22(8):365-9.

[12] Murase S,McKay RD.Neuronal activity-dependent STAT3 localization to nucleus is dependent on Tyr-705 and Ser-727 phosphorylation in rat hippocampal neurons[J].Eur J Neurosci,2014,39(11):557-65.

[13] Zhu HB,Zou LZ,Tian JW,et al.SMND-309,a novel derivative of salvianolic acid B,protects rat brains ischemia and reperfusion injury by targeting the JAK2/STAT3 pathway[J].Eur J Pharmacol,2013,714 (9):23-31.

[14] Kacimi R,Giffard RG,Yenari MA.Endotoxin-activated microglia in-jure brain derived endothelial cells via NF-κB,JAK-STAT and JNK stress kinase pathways[J].J Inflamm(Lond),2011,8(7):1-7.

[15] Planas AM,Soriano MA,Berruezo M,et al.The heat shock stress re-sponse after brain lesions:induction of 72 kDa heat shock protein(cell types involved,axonal transport,transcriptional regulation)and protein synthesis inhibition[J].Prog Neurobiol,1997,51(6):607-36.

[16] Planas AM,Justicia C,Ferrer I.Stat1 in developing and adult rat brain.Induction after transient focal ischemia[J].Neuroreport,1997,8 (6):1359-62.

[17] 陈真珍，王凯华，黄龙坚.JAK2/STAT3信号传导通路在脑缺血再灌注损伤中的作用[J].中国实用神经病杂志，2013，16（10）：29-32.

[18] Takagi Y,Harada J,Chiarugi A,et al.STAT1 is activated in neurons after ischemia and contributes to ischemic brain injury[J].J Cereb Blood Flow Metab,2002,22(11):1311-8.

[19] Gorina R,Petegnief V,Chamorro A,et al.AG490 prevents cell death after exposure of rat astrocytes to hydrogen peroxide or proinflammato-ry cytokines:involvement of the Jak2/Stat pathway[J].J Neurochem, 2005,92(3):505-18.

[20] Hara H,Ikeda R,Ninomiya M,et al.Newly synthesized'hidabeni' chalcone derivatives potently suppress LPS-induced NO production via inhibition of STAT1,but not NF-κ B,JNK,and p38,pathways in mi-croglia[J].Biol Pharm Bull,2014,37(6):1042-9.

[21] Yaidikar L,Byna B,Thakur SR.Neuroprotective effect of punicalagin against cerebral ischemia reperfusion-induced oxidative brain injury in rats[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2014,12(5):1-10.

[22] Townsend PA,Scarabelli TM,Pasini E,et al.Epigallocatechin-3-gal-late inhibits STAT-1 activation and protects cardiac myocytes from is-chemia/reperfusion-induced apoptosis[J].FASEB J,2004,18(13):1621-3.

[23] 高 强，张泽伟.JAK/STAT和PI3K/AKT信号通路对大鼠脑缺血再灌注损伤的影响及两信号通路之间的关系[D].杭州：浙江大学，2014.

[24] Guo HW,Yun CX,Hou GH,et al.Mangiferin attenuates TH1/TH2 cytokine imbalance in an ovalbumin-induced asthmatic mouse model[J]. Plos One,2014,9(6):100394-402.

[25] Raghavendra-Rao VL,Bowen KK,Dhodda VK.Gene expression anal-ysis of spontaneously hypertensive rat cerebral cortex following tran-sient focal cerebral ischemia[J].J Neurochem,2002,83(5):1072-86.

[26] Shuai K,Liu B.Regulation of gene-activation pathways by PIAS pro-teins in the immune system[J].Nat Rev Immunol,2005,5(8):593-605.

[27] 刘晓霞，张祥建.地奥司明激活JAK2/STAT3信号通路减轻小鼠脑缺血再灌注损伤的实验研究[D].石家庄：河北医科大学，2014.

[28] Song CG,Yang X,Min LQ,et al.The effect of procyanidin on ex-pression of STAT1 in type 2 diabetes mellitus SD rats with focal cerebral ischemia[J].Neuro Endocrinol Lett,2014,35(1):68-72.

[29] Zhang R,Fang WR,Han D,et al.Clematichinenoside attenuates my-ocardial infarction in ischemia/reperfusion injury both in vivo and in vitro[J].Planta Med,2013,79(14):1289-97.

[30] 谢惠芳，徐如祥，魏继鹏.依达拉奉对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤后JAK2/STAT3信号通路的影响[J].广东医学杂志，2007，28（7）：1043-6.

[31] 王莉安，毕 辉，纪红蕊.蚓激酶对缺血再灌注大鼠脑内JAK-STAT通路的作用[J].中国药学杂志，2009，44（24）：1862-4.

[32] 黎 艳.步长脑心通对脑缺血再灌注大鼠脑组织JAK2/STAT3信号通路的影响[J].黑龙江中医药杂志，2013，1（3）：37-9.

[33] 施 靖，资晓宏.法舒地尔对大鼠局灶性脑缺血再灌注后磷酸化JAK2、STAT3表达的影响[D].长沙：中南大学，2009.

Role of JAK/STAT Pathway in Cerebral Ischemia Injury*

HE Wei,FANG Wei-rong,LI Yun-man**
Department of Physiology,China Pharmaceutical University,Nanjing 210009,China

Ischemic cerebral injury is a complex pathological process,which causes neuronal necrosis and generates in-flammations.Cytokines are major mediators of the inflammatory response after cerebral ischemia.JAK (Janus kinase)/STAT (signal transducer and activator of transcription)pathway plays a critical role in the intracellular responses to cytokines in is-chemic brain,which induces alterations in the pattern of gene transcription that are associated either with cell death or sur-vival.Therefore,it may provide another way to study the drugs of anticerebral ischemia with JAK/STAT as the therapeutic target.This review introduces and summarizes the critical role of JAK/STAT pathway in cerebral ischemia injury,which may provide reference for the drug of anticerebral ischemia in the future.

Cerebral ischemia;Cytokine;Inflammation;JAK/STAT

R743.31

A

1673-7806（2015）02-164-04

多靶点抗脑缺血新药MA的研究与开发（化Ⅰ类），国家科技重大专项“重大新药创制”（候选药物）（No.2009ZX09103-093）

何畏，男，硕士生 E-mail:heweizhi106@163.com

**通讯作者李运曼，女，教授，博士生导师，研究方向：心脑血管药理E-mail:yucaoren@sina.com

2014-11-06

2014-12-01