脑出血患者相关炎症因子变化与预后的相关性研究*

饶春光，王 宏

(1.陕西省西安市中心医院神经内科，陕西 西安 710002 2.东南大学医学院附属中大医院神经外科，江苏 南京 210009)

脑出血患者相关炎症因子变化与预后的相关性研究*

饶春光1，王 宏2

(1.陕西省西安市中心医院神经内科，陕西 西安 710002 2.东南大学医学院附属中大医院神经外科，江苏 南京 210009)

目的:探讨脑出血患者相关炎症因子变化与预后的相关性。方法:选取急性脑出血患者80例为脑出血组、同期门诊中老年体检者80例为对照组，脑出血组入院后进行急性生理和慢性健康状况评分(APACHE-II)评估，观察预后，脑出血组在入院后、对照组在体检时抽取外周空腹静脉血检测血清白细胞介素-10(IL-10)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-1(IL-1)、敏感C反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平。结果:脑出血组患者血清 IL-10、IL-6、IL-1、hs-CRP、TNF-α水平均明显高于对照组(P＜0.05);APACHE-II评分5-16分者42例(轻型)，17-28分者26例(中型)，29 分以上者12 例(重型)，不同APACHE-II评分时患者 IL-10、IL-6、IL-1、hs-CRP、TNF-α 水平比较明显不同(P＜0.05)，中型、重型者均高于轻型(P＜0.05)，重型高于中型(P＜0.05);14 例患者死亡，66例患者存活，死亡患者 IL-10、IL-6、IL-1、hs-CRP、TNF-α 水平明显高于存活患者(P＜0.05)。结论:脑出血患者血清炎症因子IL-10、IL-6、IL-1、hs-CRP、TNF-α等均升高，病情越重、预后不佳的患者升高更为明显，IL-10、IL-6、IL-1、hs-CRP、TNF-α水平与患者病情严重程度及预后关系密切。

脑出血;白细胞介素-10;白细胞介素-6;白细胞介素-1;高敏C反应蛋白;肿瘤坏死因子-a;预 后

1 资料与方法

1.1 一般资料:选取我院2012年6月至2013年12月期间入院的急性脑出血患者80例为研究对象(脑出血组)，纳入标准:①患者符合第四届全国脑血管病学术会议修订的脑出血诊断标准，均经过颅脑CT或MRI检查证实，为急性脑出血患者。②患者年龄18～80岁，性别不限。③均为首次出血。④发病时间24h之内。排除标准:①外伤性脑出血等需行外科手术治疗者。②合并有脑肿瘤者。③脑疝晚期者。④近2周内患有急慢性感染性疾病患病史。⑤近1个月内有服用免疫抑制剂、糖皮质激素者。⑥合并有严重心、肝、肾疾病、凝血功能障碍性疾病、恶性肿瘤、自身免疫系统疾病者。⑦妊娠期及哺乳期妇女。选取同期门诊中老年体检者80例为对照组，两组在年龄、性别、体重指数、吸烟史、凝血功能、血脂水平等方面比较差异无统计学意义(P＞0.05)，详见表1。本研究通过医院伦理委员会审核同意。

表1 两组一般资料、凝血酶、纤维蛋白原、胆固醇、甘油三脂水平比较(±s)

表1 两组一般资料、凝血酶、纤维蛋白原、胆固醇、甘油三脂水平比较(±s)

组别 例数 男/女 吸烟史 年龄(岁)体重指数(kg/m2)凝血酶原时间(s)纤维蛋白原(g/L)胆固醇(mmoL/L)甘油三脂(mmoL/L)脑出血组 80 56/24 51 64.29±8.72 23.11±1.45 13.23±1.30 4.00±1.45 5.48±1.01 2.28±0.49对照组 80 47/33 45 62.61±8.55 22.87±1.50 12.99±1.45 3.99±1.50 5.71±0.78 2.30±0.43 χ2/t值 2.21 0.94 1.23 1.03 1.10 0.04 1.61 0.27 P 值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

1.2 方 法

1.2.1 急性生理和慢性健康状况评分(APACHE-II)及预后评估:患者入院后行APACHE-II评估，及时给予保守治疗，观察患者预后，如患者住院期间死亡为死亡，住院期间未死亡患者病情疾病痊愈、好转、无明显好转者均判断为生存。

1.2.2 炎症因子检测:患者在入院后、体检者在体检时抽取外周空腹静脉血5mL，以3000r/min转速进行离心处理10min，分离及血浆，以光化学分光法检测血清IL-10、IL-6、IL-1水平，以放射免疫法检测 hs-CRP水平，以酶联免疫吸附法检测TNF-α水平。

1.3 统计学方法:采用SPSS17.0统计学软件进行统计分析，计数资料采用卡方检验，计量资料采用均数±标准差表示，多组比较采用方差分析，两组比较采用t检验，检验基准 a=0.05。

2 结果

2.1 两组炎症因子 IL-10、IL-6、IL-1、hs-CRP、TNF-α水平比较:脑出血组患者血清IL-10、IL-6、IL-1、hs-CRP、TNF-α水平均明显高于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05)，详见表 2。

表2 两组患者IL-10、IL-6、IL-1、hs-CRP、TNF-α水平比较(±s)

表2 两组患者IL-10、IL-6、IL-1、hs-CRP、TNF-α水平比较(±s)

组别 例数 IL-10(pg/mL) IL-6(pg/mL) IL-1(pg/mL) hs-CRP(mg/L) TNF-α(pg/mL)脑出血组 80 8.07±4.29 24.68±11.07 47.21±12.29 1.40±0.72 120.83±36.84对照组 80 4.33±1.21 10.15±3.22 30.28±5.20 14.87±9.03 24.65±12.49 t 值 7.51 11.27 11.35 13.30 22.12 P 值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

表3 脑出血组不同APACHE-II评分IL-10、IL-6、IL-1、hs-CRP、TNF-α水平比较(±s)

表3 脑出血组不同APACHE-II评分IL-10、IL-6、IL-1、hs-CRP、TNF-α水平比较(±s)

注:* 表示与轻型比较，P＜0.05，其中中型与轻型比较 IL-10 t=4.22、IL-6 t=2.29、IL-1 t=4.8、hs-CRP t=3.18、TNF-α t=8.25，重型与轻型比较 IL-10 t=7.02、IL-6 t=3.86、IL-1 t=3.53、hs-CRP t=5.34、TNF-α t=13.65;△ 表示重型与中型比较，IL-10 t=3.60、IL-6 t=2.24、IL-1 t=2.39、hs-CRP t=2.15、TNF-α t=4.62

组别 例数 IL-10(pg/mL) IL-6(pg/mL) IL-1(pg/mL) hs-CRP(mg/L) TNF-α(pg/mL)轻型 42 6.28±2.49 15.48±11.44 36.47±13.76 10.73±6.55 85.42±14.50中型 26 9.21±3.20* 21.70±13.20* 42.20±12.00* 17.32±10.62* 134.57±34.08*重型 12 14.87±6.56＊△ 30.88±14.65＊△ 52.35±13.40＊△ 26.30±14.65＊△ 184.75±43.60＊△F 值 5.31 3.56 3.98 5.25 6.65 P 值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.2 脑出血组患者不同 APACHE-II评分时 L-10、IL -6、IL-1、hs-CRP、TNF-α 水平比较:APACHE-II评分5-16分者42例(轻型)，17-28分者26例(中型)，29分以上者12例(重型)，不同APACHE-II评分时患者IL-10、IL-6、IL-1、hs-CRP、TNF-α 水平比较明显不同(P＜0.05)，中型、重型者均高于轻型，重型高于中型，比较差异均具有统计学意义(P＜0.05)，详见表3。

2.3 脑出血组患者不同预后时 IL-10、IL-6、IL-1、hs-CRP、TNF-α水平比较:14例患者死亡，66例患者存活，死亡患者 IL-10、IL-6、IL-1、hs-CRP、TNF-α 水平明显高于存活患者，比较差异均具有统计学意义(P＜0.05)，详见表 4。

表4 脑出血组患者不同预后IL-10、IL-6、IL-1、hs-CRP、TNF-α水平比较(±s)

表4 脑出血组患者不同预后IL-10、IL-6、IL-1、hs-CRP、TNF-α水平比较(±s)

组别 例数 IL-10(pg/mL) IL-6(pg/mL) IL-1(pg/mL) hs-CRP(mg/L) TNF-α(pg/mL)存活 66 6.54±2.15 18.76±6.32 55.66±17.35 30.51±16.44 182.37±47.61死亡 14 15.11±4.43 32.84±16.76 36.87±13.55 13.74±10.35 62.11±15.47 t 值 10.91 5.35 3.81 3.66 9.30 P 值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

3 讨论

急性脑出血患者发病后炎症因子的变化是临床研究的热点，研究主要集中在脑出血后的炎症反应在病理生理学上的损伤机制，从临床相关研究结果来看脑出血后的炎症反应存在不是单一细胞因子影响所致，多存在多因子的综合病理损伤过程［3～8］。IL-6、IL-1、TNF-α均为促炎症因子，而IL-10为抗炎因子，hs-CRP为急性时相反应蛋白，主要反应炎症活动的指标。有研究发现［9］，在急性脑出血发生后的早期机体即可出现全身炎症反应，反应的结果是大量的炎症因子释放，形成炎症反应性损伤，在患者病后的第1天即可存在明显炎症反应，在第2天炎症反应可达高峰，后随有所下降，在此过程中“炎症瀑布”效应较为明显，引起炎症反应失控，患者会出现多器官功能障碍综合征，成为死亡主要原因。

本文研究结果显示IL-6、IL-1、TNF-α作为促炎症因子在脑出血患者发病后均明显为升高，hs-CRP也升高，进一步证实炎症反应在急性脑出血患者发病后较为明显，IL-6、IL-1、TNF-α升高后可能是通过以下途径对脑组织细胞形成损伤［7，8］:①激活中性粒细胞、血管内皮细胞，诱导ICAM-1等粘附分子的表达，进而促使中性粒细胞等向脑组织细胞聚集，释放大量的蛋白酶及活性氧，直接对血管内皮细胞及脑细胞形成损伤，引起脑细胞水肿及凋亡。②引起血管活性物质失调，增加了多种凝血因子(如血小板激活因子等)的释放，促进凝血观察，引发继发性的脑微血栓和出血，导致大量氧自由基释放形成新的脑损伤。③促进神经毒性物质释放，增加了一氧化氮、兴奋性氨基酸等在脑神经系统的含量，形成毒性损伤。抗炎因子IL-10在脑出血患者体内也表现为升高，是IL-6、TNF-α等促炎症因子的大量释放，相应的为了对抗炎症因子损伤，抗炎因子也会升高，而这种损伤-反损伤的过程会进一步加重细胞组织的损伤。有研究显示［2～6］，脑出血患者 TNF-α、IL-6、IL-1、APACHE-II评分均可作为判断患者病情严重程度的相关指标，其中 APACHE-II评分已经在临床上作为急性胰腺炎、脑卒中等危重病患者病情评估指标，本研究分析了不同病情及预后脑出血患者 IL-10、IL-6、IL-1、hs-CRP、TNF-α水平，结果显示APACHE-II评分越高的时患者以上炎症指标水平升高约为明显，而且死亡患者入院时IL-10、IL-6、IL-1、hs-CRP、TNF-α 水平也明显高于存活患者，提示 IL-10、IL-6、IL-1、hs-CRP、TNF-α 水平越高，患者病情越为严重，其预后越差，这对于预测患者病情严重程度及预后具有一定临床意义。

综上所述，脑出血患者血清炎症因子IL-10、IL-6、IL-1、hs-CRP、TNF-α 等均升高，病情越重、预后不佳的患者升高更为明显，提示 IL-10、IL-6、IL-1、hs-CRP、TNF-α水平与患者病情严重程度及预后关系密切。本研究相对存在不足以下，将脑出血部位、血肿大小、出血量等不同因素未能纳入影响因素中进行判断，以上因素是否对患者 IL-10、IL-6、IL-1、hs-CRP、TNF-α水平形成影响，从而对本研究结果带来影响，尚不明确，有待于在新的研究中进一步验证，但是如基层单位无条件对出血部位、出血量等进行监测，可考虑通过检测 IL-10、IL-6、IL-1、hs-CRP、TNF-α 水平的变化来判断患者病情严重程度及预后，不失为一种可行的方法，如患者同时存在多种炎症因子的升高，则需要给予高度重视。

［1］ 甄志刚，高志红，张生，等.入院清醒自发性脑出血患者近期预后及相关因素分析［J］.疑难病杂志，2013，12(9):667～669.

［2］ 马莉琴，谢姚屹，温德树.急性脑出血伴系统性炎症反应综合征患者病情及预后分析［J］.内科，2011，6(5):427～429.

［3］ Li X，Wang R，Wang X，et al.Relevance of IL-6 and MMP-9 to cerebral arteriovenous malformation and hemorrhage［J］.Molecular Medicine Reports，2013，7(4):1261～1266.

［4］ Ewen T，Qiuting L，Chaogang T，et al.Neuroprotective effect of atorvastatin involves suppression of TNF-α and upregulation of IL-10 in a rat model of intracerebral hemorrhage［J］.Cell Biochemistry and Biophysics，2013，66(2):337～346.

［5］ Di Napoli M，Godoy D A，Campi V，et al.C-reactive protein level measurement improves mortality prediction when added to the spontaneous intracerebral hemorrhage score［J］.Stroke，2011，42(5):1230～1236.

［6］ Di Napoli M，Godoy D A，Campi V，et al.C-reactive protein in intracerebral hemorrhage time course，tissue localization and prognosis［J］.Neurology，2012，79(7):690～699.

［7］ 邓平，吴晓牧.高血压脑出血病理生理机制研究进展［J］.中华脑血管病杂志(电子版)，2010，4(4):19～26.

［8］ 刘宝华，王小同.急性期脑出血神经损伤机制的研究进展［J］.温州医学院学报，2012，42(5):499～502.

［9］ 杨中良，杨秀云，郭梅凤，等.脑出血昏迷患者发病早期血清炎症细胞因子的动态变化及意义［J］.中国现代医学杂志，2013，23(16):29～33.

Association of Inflammatory Factors with Prognosis in Patients with Intracerebral Hemorrhage

RAO Chunguang，et al
(The Central Hospital of Xi＇an，Shanxi Xi＇an710002，China)

Objective:To study the association of the changes of inflammatory factors with prognosis of patients with intracerebral hemorrhage.Method:80 patients with acute intracerebral hemorrhage were recruited and assigned to intracerebral hemorrhage(ICH)group.80 middle-age or old healthy subjects were recruited and assigned to control group.Acute physiology and chronic health evaluation-II(APACHE-II)was conducted in ICH patients to monitor prognosis.Peripheral fasting venous blood in both two groups were collected，and serum levels of IL-10，IL-6，IL-1，hs-CRP，TNF-α were determined.Result:Serum levels of IL-10，IL-6，IL-1，hs-CRP，TNF-α in ICH group were significantly higher than that of control group.Score of APACHE-II in 42 patients were 5-16(mild);26 patients were 17-28(medium);12 patients were over 29(severe).Serum levels of IL-10，IL-6，IL-1，hs-CRP，TNF-α were significantly different in patients with different scores of APACHE-II(P＜0.05).Serum levels of IL-10，IL-6，IL-1，hs-CRP，TNF-α in patients with medium and severe ICH were notably higher than that of patients with mild ICH.Serum levels of IL-10，IL-6，IL-1，hs-CRP，TNF-α in patients with severe ICH were notably higher than that of patients with medium ICH(P＜0.05).14 patients were dead and 66 patients survived.Serum levels of IL-10，IL-6，IL-1，hs-CRP，TNF-α in dead patients were markedly higher than that of patients alive(P＜0.05).Conclusion:Serum levels of IL-10，IL-6，IL-1，hs-CRP，TNF-α were increased in patients with ICH.The increase of serum levels of IL-10，IL-6，IL-1，hs-CRP，TNF-α was more evident in those with severe illness and poor prognosis.Serum levels of IL-10，IL-6，IL-1，hs-CRP，and TNF-α were closely associated with the severity and prognosis of patients with ICH.

Intracerebral hemorrhage;Interleukin-10;Interleukin-6;Interleukin-1;Highsensitivity C-reactive protein;Ttumor necrosis factor-α;Prognosis脑血管疾病是严重危害人类身体健康的神经系统疾病，其中脑出血为脑血管病最常见类型，其具有死亡率、致残率高的特点［1］，如发生多器官功能障碍综合征患者死亡率极高［2］。研究发现在发生脑出血后会出现继发性的炎症损伤，这些炎症因子与患者病情严重程度关系密切［3-6］，与患者预后之间的相关性研究相对较少，本研究对脑出血患者白细胞介素-10(IL-10)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-1(IL-1)、高敏C反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等相关炎症因子变化进行了研究，分析对于患者预后的影响，旨在探讨脑出血患者相关炎症因子变化与预后的相关性，结果如下。

B

10.3969/j.issn.1006-6233.2015.07.011

1006-6233(2015)07-1088-05

江苏省自然科学基金资助，(编号:BK2010419)

book=1092,ebook=93