内源性促红细胞生成素在不同阶段慢性心衰患者中的变化与临床意义

隋春兴，郑晓群

(大连市中心医院心内四科，辽宁 大连116033)



内源性促红细胞生成素在不同阶段慢性心衰患者中的变化与临床意义

隋春兴，郑晓群*

(大连市中心医院心内四科，辽宁 大连116033)

摘要：目的观察内源性促细胞生成素(EPO)在慢性心力衰竭(CHF)患者不同临床阶段的血浆水平变化及临床意义。方法慢性心力衰竭患者114例数，其中NYHA Ⅲ患者38例，NYHAⅣa患者40例，NYHA Ⅳb患者36例。采用放射性免疫分析方法测定全部患者血浆EPO水平，同时检测NTproBNP、SCr及Hb浓度、估测GFR、随访90天内再住院率；分析不同阶段患者血浆EPO水平变化与患者贫血、慢性肾功能不全的关系。结果与其他两组相比较，NYHAⅣa组病人EPO水平更高差异有统计学意义(P<0.05)；贫血、合并肾功能不全患者数量高于NYHA Ⅲ组患者数量，但无统计学差异(P>0.05)；贫血及合并肾功能不全患者数量明显低于NYHA Ⅳb组，差异有统计学意义(P<0.05)；NYHA Ⅳb组患者EPO水平低于NYHA Ⅳa组，差异有统计学意义(P<0.05)；与NYHA Ⅲ组比较无统计学差异。90天再住院率NYHA Ⅳb组明显高于其他两组(P<0.05)。结论CHF患者内源性EPO水平呈动态变化，但与CHF患者临床严重程度并不完全相关；与其他临床阶段患者比较，NYHA Ⅳb级的难治性心衰患者内源性EPO呈下降趋势，提示EPO相对生成不足及预示病人的临床程度恶化。

(ChinJLabDiagn,2015,19:1074)

随着我国经济的迅速发展、社会老龄化进程的加速和心血管疾病发病率的逐年增加，作为各类心血管疾病终末阶段的CHF的发病率明显升高。进入CHF阶段的心血管疾病患者，除基础心脏疾病外，伴随病情进展往往合并有更为复杂的临床情况，尤其肾脏功能的异常。早在上世纪50年代，人们就认识到心肾之间存在着密切联系，时至2007年由意大利的Ronco[1]正式提出心肾综合症(CRS)的定义。而进展为心肾综合征的CHF患者更易出现多种临床情况并存，并伴随着病情进展加速及死亡率增加。近年来人们试图找到更多的能够准确评价和监测CHF患者多种临床情况并指导治疗的生化标志物。内源性EPO被认为可能反映CHF患者的贫血程度及肾功能与CHF程度之间的关系，但国内报道较少，且结论存在分歧。本文旨在进一步探讨不同临床阶段的CHF患者内源性EPO的变化规律，及与患者合并贫血及肾功能不全的关系。

1对象与方法

1.1研究对象入选2010年8月至2013年9月入住的CHF患者114例。全部患者均为C及D阶段心衰，症状性心衰病史≥2年，心功能为Ⅲ-Ⅳ，符合世界卫生组织(WHO)慢性心衰诊断标准，结合中国心力衰竭诊断及治疗指南[2]，根据修订的美国纽约心脏协会NYHA心功能分级，分为NYHA Ⅲ级患者38例，NYHA Ⅳa级组42例，NYHA Ⅳb级组36例。排除标准：妊娠、恶性肿瘤、全身性感染、急或慢性失血、近3个月内的脑血管意外，慢性肾脏病导致的肾功能不全、原发血液系统疾病、外科大型手术、慢性阻塞性肺疾病、急性心肌梗死、接受规律血液透析及使用重组EPO治疗的病人。

1.2方法①详细采集入选患者病史、记录体格检查结果，根据患者临床症状体征、部分能耐受病人结合6 min步行实验结果，进行NYHA心功能分级，其中NYHA Ⅳ患者中根据经规范内科治疗可停止静脉用药顺利过渡为口服药物治疗并可在室内或床边活动者为Ⅳa级，需持续或间断静脉药物治疗，休息时仍有症状、极度无力或伴有心衰恶液质表现者为Ⅳb级[2]。②全部患者于入院3至4天内行超声心动图检查，由两名有经验超声医生共同完成检查及诊断，记录左室舒张期末内径(LVDID)及simpson法测定左室射血分数(LVEF)；经治疗后临床状态稳定或相对改善后采用放射性免疫分析方法测定全部患者血浆EPO水平，同时检测NTproBNP、SCr及Hb浓度、血钠、根据简化MDRD公式估测GFR、随访90天内再住院率等。

2.3统计学方法采用SPSS 13.0统计软件进行数据分析。计量资料用均数±标准差表示，显著性检验使用成组设计t检验和方差分析(ANOVA)；计数资料比较采用χ2检验。P<0.05差异有统计学意义。

2结果

2.13组基线特征及一般临床资料比较见表1。3组患者年龄、性别构成、合并糖尿病、高血压以及基础心脏病情况两两比较无统计学差异，P>0.05；其他两组与NYHA Ⅲ级组比较，更多患者合并瓣膜功能异常及心房颤动，差异有统计学意义，P<0.05；NYHA Ⅳa组与NYHA Ⅳb组比较，合并瓣膜功能异常及心房颤动略少于NYHA Ⅳb组，但差异无统计学意义，P>0.05。

表1　3组患者基线特征及一般临床资料比较

注：与NYHA Ⅳa组及NYHA Ⅳb级组比较，aP<0.05；与，NYHA Ⅳb级组比较bP>0.05

2.23组患者检查结果及临床资料比较见表2。NYHA Ⅲ级组与其他两组比较，症状加重阶段无显著肾功能恶化、仅少数患者合并轻度贫血，Hb、eGFR与其他组比较存在统计学差异，P<0.05；NTproBNP值略低于另两组，但差异无统计学意义，P>0.05；大部分患者LVEF>40%、LVDID<60 mm，部分患者以舒张功能障碍为主；全部患者治疗后达干体重；无低血压发生，对扩血管药物耐受性较好。NYHA Ⅳb组与NYHA Ⅳa组大部分患者存在肾功能不全及不同程度贫血，NYHA Ⅳb组肾功能异常及贫血程度较NYHA Ⅳa组更重，Hb、eGFR值比较存在统计学差异，P<0.05；两组NTproBNP比较无统计学差异，P>0.05；NYHA Ⅳb组BMI、血浆白蛋白水平低于NYHA Ⅲ级组，P<0.05； NYHA Ⅳa组与NYHA Ⅲ级组比较BMI、血浆白蛋白水平略低，但差异无统计学意义，P>0.05。

2.33组患者EPO测定与随访结果比较3组中NYHA Ⅳa组EPO测定结果高于其他两组，P<0.05；NYHA Ⅳb组较NYHA Ⅲ级组EP0值无明显升高，P>0.05。NYHA Ⅳb组患者住院天数、90天内再住院率显著高于其他两组，P<0.05。其中NYHA Ⅳb组有2例患者于90天随访期间死亡。

表2　3组CHF患者理化检验、检查结果及临床资料比较

组别LVDID(mm)LVEF(%)BMI(kg/m2)收缩压(mmHg)治疗后达干体质量(例)平均住院天数90天再住院率[例(%)]NYHAⅢ级(n=38)52.3±7.9a50.7±11.827.3±4.8147.2±56.938(62.1)10.3±2.54(10.5)NYHAⅣa级组(n=40)63.2±6.9b43.1±7.524.1±2.6121.2±29.131(62.9)15.9±3.611(27.5)NYHAⅣb级组(n=36)67.2±7.135.5±10.923.3±3.1109.8±32.70(65.4)24.1±3.929(80.6)

注：与NYHA Ⅳb级组比较，aP<0.05；与NYHA Ⅳa级组比较bP>0.05；SCr：肌酐；Hb:血红蛋白；eGFR：估测肾小球滤过率；NTproBNP:氮末端脑钠肽前体；EPO:促红细胞生成素；LVDID：左室舒张末期内径；LVEF:左室射血分数BMI:体重指数

3讨论

由于对心衰病理生理机制研究的不断进展，目前认为心衰是一种慢性、自发进展性疾病；据此2005的美国心衰防治指南首次提出了心衰的阶段分类法，认为心衰的阶段性进展是不可逆的，患者进入C、D阶段往往伴随症状的反复发作和病情不断进展。对于C、D阶段的患者，随着心功能的恶化，往往出现更为复杂的临床情况，最常见的是肾功能的改变及贫血的发生，被称之为“心-肾-贫血综合征”[3]。本文结合修订的NYHA心功能分级[2]将Ⅳ级患者进一步分为Ⅳa及Ⅳb级，其中Ⅳb组为D阶段难治性心衰病人。结果显示NYHA Ⅲ级组患者无显著肾功能恶化、仅少数患者合并轻度贫血，但EPO检测结果仍较基线正常值升高；NYHA Ⅳa级患者EPO水平升高且高于NYHA Ⅲ级患者，与目前多数研究结果认为的EPO水平随心功能分级升高相一致[4]。而当到对患者病情及心功能进一步细化分级后检测EPO,发现对于Ⅳb级的难治性心衰患者出现了EPO水平的不升反降，低于NYHA Ⅳa级患者，P<0.05；与NYHA Ⅲ级组患者比较EPO亦无明显升高，P>0.05；提示EPO在终末期心衰的病人并不随病情恶化而出现进一步升高。另外，NYHA Ⅳb组患者较其他两组病人存在更为严重的肾功能障碍及贫血，对利尿剂治疗反应及水钠的耐受性更差，经标准治疗难以到达“干体质量”；普遍存在低血压、体重减低及血浆蛋白水平下降。

EPO是一种糖蛋白激素，成人主要由肾小管旁间质细胞分泌，但血浆EPO水平与肾功能的关系一直难以简单描述。EPO的分泌增加反映出肾脏处于灌注减少及缺氧状态，CHF的患者存在的循环性缺氧及心输出量下降、血液重分布引起的肾脏灌注减少是导致EPO升高的重要原因，而当心衰不断进展使得上述状态持续及慢性炎症状态的形成，则可能引发慢性心肾综合症的发生[5]；当出现足够严重的肾功能不全时反而会导致EPO生成的相对不足甚至是绝对减少[6]。这可能是本研究观察到NYHA Ⅳb心衰患者EPO不升反降的原因之一。由于CHF患者合并贫血及肾功能不全已经引起人们的足够重视，目前已有重组促红细胞生成素(rhEPO)在CHF伴贫血患者中的应用，但缺乏有效的治疗指导标准，且目前指南的推荐级别仅为Ⅱb类，RED-HF试验也显示长效EPO并不能减少CHF伴贫血患者的主要临床结局，且增加卒中和血栓栓塞事件的发生[7]。因此检测CHF合并贫血患者的EPO水平有可能用于指导rhEPO在存在有内源性EPO分泌不足患者中的应用。

总之，随着对CHF病人合并贫血及肾功能不全的逐步认识以及重组EPO在CHF治疗中应用的增加，以及对内源性EPO在CHF患者中的变化规律及与CHF患者病情严重程度和预后等方面的关系的进一步的深入认识。检测内源性EPO有可能有助于指导CHF患者的治疗和临床预后判断。

参考文献：

[1]Ronco C,Haapio M,House AA,et al.Cardiorenal syndrome[J].J Am Coll Cardiol,2008,527:1527.

[2]中华医学会心血管分会 中华心血管病杂志编辑委员会.中国心力衰竭诊断及治疗指南2014[J].中华心血管病杂志,2014,42(2),98.

[3]Silverberg DS,Wexler D,Iaina A.The role of anemia in the progression of congestive heart failure.Is there a place for erythropoietin and intravenous iron[J].J Nephrol,2004,17(6):749.

[4]George J,Patal S,Wexlex D,et al.Circulating erythropoietin levels and prognosis in patients with congestive heart failure comparison with neurohormonal and inflammatory markers[J].Arch Intern Med,2005,165(11):1304.

[5] Shamseddin MK,Parfrey PS.Mechamisms of the cardiorenal syndromes[J].Nat Rev Nephrol,2009,5:641.

[6]Manolis AS,Tzeis S,Triantafylou K,et al.Erythropoietin in heart failure and other cardiovascular diseases hematopoietic and pleiotropic effects[J].Curr Drug Targets Cardiovascu Haematol Disord,2005,5(5):355.

[7]SwedbergK,young JB,Anand IS,et al.Treatment of anemia with darbepoetin alfa in systolic Heart failure [J].J Am Coll Cardiol,2013,368,1210-1219.

关键词：慢性心力衰竭；促红细胞生成素；肾功能；贫血

The changes and clinical significance of endogenous erythropoietin in different stages of chronic heart failureSUIChun-xing，Zhengxiao-qun.(TheDepartmentofCardiology,ThecentralHospitalofDaliancity,Dalian116033,China)

Abstract:ObjectiveTo observe the change and clinical significance of endogenous erythropoietin (EPO) levels in different clinical stages of patients with chronic heart failure.MethodsThe study enrolled 114 patients with chronic heart failure,including 38 cases with NYHA Ⅲ grade,40 cases with NYHA Ⅳa grade,36 patients with NYHA Ⅳb grade.Using radioimmunoassay method for measure of serum EPO level in all patients,while detecting NTproBNP,concentration of SCr and Hb and estimateing GFR,following-up 90 days of rerehospitalization rates; The relationship of serum EPO level change and the patients with anemia and chronic renal insufficiency were analyzed in patients with different clinical stages.ResultsCompared with the other two groups,EPO level is higher in patients with NYHA Ⅳa group ,the difference was statistically significant (P<0.05); the number of Anemia,renal insufficiency cases is higher than NYHA Ⅲ group ,but no statistical difference (P>0.05); compared with NYHA Ⅳb group ,the number of Anemia and renal insufficiency cases obviously lower,the difference was statistically significant(P<0.05); In NYHA Ⅳb group,EPO level is lower than the other two groups(P<0.05); rehospitalization rates in 90 days is significantly higher than the other two groups in NYHA Ⅳb group (P<0.05).ConclusionEndogenous EPO levels showed dynamic changes in the patients with CHF,but it is not entirely related to clinical severity; In patients with NYHA Ⅳb grade endogenous EPO had a downward trend,suggesting that insufficient EPO generation indicates clinical deterioration.

Key words:Chronic heart failure；Erythropoietin；Renal function；Anemia

(收稿日期：2014-06-18)

文献标识码：A

中图分类号：R541.6

文章编号：1007-4287(2015)07-1074-04

*通讯作者