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培门冬酰胺酶联合吉西他滨治疗结外NK/T细胞淋巴瘤的安全性和疗效观察

2015-02-23万纯黔

实用临床医药杂志 2015年11期
关键词:吉西他滨淋巴瘤

万纯黔

(四川省人民医院 血液科, 四川 成都, 610072)

培门冬酰胺酶联合吉西他滨治疗结外NK/T细胞淋巴瘤的安全性和疗效观察

万纯黔

(四川省人民医院 血液科, 四川 成都, 610072)

摘要:目的探讨培门冬酶联合吉西他滨治疗结外NK/T 细胞淋巴瘤的疗效及安全性。方法结外NK/T细胞淋巴瘤患者54例分为CHOPL组25例和培门冬酶联合吉西他滨组(联合组)29例。CHOPL组给予CHOP加左旋门冬酰胺酶,联合组为培门冬酶联合吉西他滨、奥沙利铂、地塞米松治疗。比较2组治疗有效率及副作用。结果54例患者的总有效率为88.9%。CHOPL组有效率为84%, 联合组有效率为93.1%, 差异无统计学意义(χ2=1.127, P=0.289)。CHOPL组患者消化道反应、高血糖、过敏反应的发生率均高于联合组(P<0.05)。结论培门冬酶联合吉西他滨对结外NK/T细胞淋巴瘤的近期治疗效果较好安全性高。

关键词:淋巴瘤; 结外NK/T细胞淋巴瘤; 吉西他滨; 培门冬酶

结外NK/T细胞淋巴瘤(ENKTL)是一组分子生物学上异质性大,尚未完全认识清楚的T细胞淋巴瘤,在东亚地区的发病率相对较高,此型淋巴瘤侵袭性强,预后不佳,迄今仍未有标准的治疗方法。近年来中国学者对该型淋巴瘤的治疗做出了大量的贡献,使NK/T淋巴瘤的疗效有了明显提高[1]。目前公认含左旋门冬酰胺酶(L-ASP)的化疗方案值得推荐。2013年3月—2014年1月作者收集了四川省人民医院血液收治的结外NK/T细胞淋巴瘤患者,采用以吉西他滨联合培门冬酰胺酶为主的方案治疗,并与既往(2010—2012年)本科室收治的采用CHOPL方案治疗的结外NK/T 细胞淋巴瘤患者相比较,现报告如下。

1资料与方法

1.1 一般资料

选择2010 年1月—2014年9月四川省人民医院血液内科收治的54例结外NK/T细胞淋巴瘤患者,其中男37例,女17例;年龄18~65岁。患者均经病理形态学及免疫组化分型明确诊断。纳入标准:诊断明确且无常规化疗禁忌证;无重要脏器严重功能不全;体力状况ECOG评分<3分。排除淋巴瘤侵犯脑部患者。按治疗药物的不同将患者分成CHOPL组25例和吉西他滨及培门冬酶组(联合组)29例。CHOPL组中男18 例,女7例;年龄18~61岁,平均年龄(45.0±15.5)岁;病程8~36 d。联合组中男19例,女10例;年龄25~65岁,平均年龄(50.0±12.3)岁;病程11~43 d。2组患者的性别构成、年龄及Ann Arbor分期, IPI积分和B组症状所占比例相比较,差异均无统计学意义。见表1。所有患者治疗前均具有可测量病灶,Karnofsky评分>60分,肝肾功能正常,无心、肺功能异常及其他严重并发症。

表1 2组患者一般资料比较

1.2 治疗方法

联合组:吉西他滨1 000 mg/m2,静脉滴注,第1、8天;培门冬酰胺酶2 500 U/m2, 静脉滴注,第1天。联合奥沙利铂130 mg/m2,静脉滴注,第1天;地塞米松10 mg, 静脉注射,第1~7天;每3周为1个治疗周期。CHOPL组采用标准剂量: CTX 750 mg/m2静脉滴注第1天,阿霉素50 mg/m2静脉滴注第1天,长春新碱1.4 mg/m2静脉推注第1天,强的松100 mg口服第1~5天,加用左旋门冬酰胺酶5 000 U/m2第1~7天。Ⅰ、Ⅱ期患者放疗前至少接受2~3个周期的药物治疗。随后采取放疗,放疗后继续药物治疗,共计6个周期。Ⅲ、Ⅳ期患者完成6个周期的药物治疗后达到 CR或仅有单一残留病灶者需给予淋巴瘤受累野放疗。药物治疗结束后可给予粒细胞集落刺激因子和白介素11皮下注射。

1.3 观察指标

患者完成全部药物治疗和放疗后进行疗效评价和不良反应分析。采用WHO 实体瘤疗效判定标准将近期疗效分为完全缓解(CR): 所有病变的影像学和生物学检查显示异常消失,无新病灶;部分缓解(PR):病变减少>50%, 且无新病灶;稳定(SD): 病变无明显变化,病变增大<25%, 或者减少<50%; 疾病进展(PD): 出现新的病灶,或原病灶增大25%, 或在治疗期间原来最小病灶≥ 50%。将CR+PR定义为有效(RR),将SD+PD定义为无效(NR)[3]。不良反应按WHO统一分度标准分为0~4度。比较2组药物治疗有效率及不良反应发生率。

1.4 统计学方法

使用SPSS 13.0统计学软件进行数据分析,计数资料以相对数表示,采用χ2检验;计量资料采用t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

54例患者的总有效率为88.9%。CHOPL组有效率为84%, 联合组有效率为93.1%, 差异无统计学意义(χ2=0. 553,P=0.289)。见表2。

表2 2组患者疗效比较[n(%)]

43例(79.6%)患者完成全部治疗, 4例(7.4%)Ⅳ期患者经药物治疗后未能达到放疗指征, 4例(7.4%)患者病情进展放弃治疗, 1例(1.85%)患者肺部感染死亡, 1例(1.85%)患者肠穿孔死亡。CHOPL组患者3~4度消化道反应、高血糖(空腹血糖>7.0 mmol/L)、过敏反应的发生率均高于联合组,差异有统计学意义(P<0.05)。2组3~4度粒细胞计数下降、3~4度血小板计数下降、3~4度肝功能损害发生率比较,差异均无统计学意义(P>0.05), 见表3。

表3 2组患者不良反应比较[n(%)]

与CHOPL组比较,*P<0.05。

3讨论

结外NK/T细胞淋巴瘤病例数量少而难于研究,针对基因的靶向治疗以及针对免疫表型的抗体治疗尚在研究中,其疗效和预后较B细胞淋巴瘤差。

早期ENKTL采用放射治疗后约70%的患者可以达到CR, 然而仍然有高达50%的患者最终复发。晚期或复发NK/T细胞淋巴瘤患者预后不佳[4-5]。B细胞淋巴瘤治疗中常用的CHOP方案对其疗效差[6], 其机制考虑为NK/T细胞淋巴瘤表达P-糖蛋白介导的多药耐药途径介导的蒽环类药物耐药有关。另外有关研究[10-12]自体干细胞移植可以提高生存率,但移植前疾病状态是决定移植治疗疗效的独立预后因素。因此,积极寻找有效的化疗方案对治疗具有重要意义。

近年来含L-ASP方案显示出了很好的疗效,但有些方案不良反应很大,如SMILE方案,疗效和毒副作用同样突出,需要患者付出比较大的治疗代价。勇威本等[7]比较早采用CHOP联合L-ASP方案治疗该病,近期和远期疗效均不错。L-ASP可以提高CHOP等方案的疗效,但常规L-ASP易出现不良反应,过敏反应发生率为10%~15%[8]。聚乙二醇门冬酰胺酶(PEG-ASP)的疗效与常规L-ASP疗效相似,但不良反应低,特别是过敏反应明显减轻。

2011年夏忠军等[9]报道采用L-ASP联合吉西他滨,奥沙利铂组成GELOX案联合放疗一线治疗27例初治ⅠE/ⅡE期NK-T细胞淋巴瘤患者,认为是有效可行的治疗选择。2013年美国血液学年会上黄慧强团队在国内外首次报道采用PEG-ASP联合方案治疗初治和晚期复发的ENKTL 61例,初步结果显示出较高的有效率, 3~4级不良反应少见,无治疗相关死亡,未出现因PEG-ASP过敏需停止治疗。故认为现阶段培门冬酰胺酶联合吉西他滨可能是治疗结外NK/T细胞淋巴瘤最佳组合[1, 13-14]。

培门冬酶是L-Asp的聚乙二醇偶联化合物,降低了外源性细菌蛋白质的免疫原性,比L-Asp更加安全,即使对于应用L-Asp过敏者仍可继续应用培门冬酶,且半衰期长故药物在体内作用时间较长,每周期仅需1 d应用该药,临床应用较为方便。该药于2009年经国家食品药品监督管理局(sFDA)批准在中国上市,其审批的适应证为儿童急性淋巴细胞白血病。培门冬酶在白血病治疗方面报道较多,而在T细胞淋巴瘤(不包括NK/T细胞淋巴瘤)治疗方面报道较少。经查阅文献仅发现国内报道2项临床研究。

本研究结果显示,左旋门冬酰胺酶组患者的3~4度消化道反应、高血糖、过敏反应的发生率均高于培门冬酶组。提示培门冬酶治疗结外NK/ T 细胞淋巴瘤的安全性好于左旋门冬酰胺酶。本研究还发现,2组3~4度粒细胞计数、血小板计数下降的发生率均较低。这可能与药物治疗结束后48 h内使用G-CSF、IL-11预防白细胞计数下降有关。

CHOPL组有1例患者合并骨髓受侵,药物治疗后由于出现4度粒细胞计数下降合并肺部感染,导致急性呼吸衰竭死亡;另外1 例患者是回肠NK/T细胞淋巴瘤,药物治疗后出现肠穿孔死亡。而使用培门冬酶治疗的患者极少出现过敏反应,使用前不需做药物过敏原皮试。本研究中仅有2 例有多重药物过敏史的患者对培门冬酶过敏。而方案中加入的地塞米松既可以杀灭淋巴瘤细胞,又可以减少过敏反应的发生。

培门冬酶联合吉西他滨及地塞米松组成的方案治疗结外NK/T细胞淋巴瘤近期临床效果较好不良反应轻,耐受性好,但远期疗效及安全性还需要扩大样本量进行深入临床观察。

参考文献

[1]黄慧强, 白冰. NK/T细胞淋巴瘤: 来自中国的治疗进展[J]. 临床血液学杂志, 2014, 11(27): 919.

[2]王志辉, 夏忠军, 李苏, 等. 吉西他滨联合奥沙利铂及左旋门冬酰胺酶对Ⅰ/, Ⅱ期结外NK/T细胞淋巴瘤的近期疗效及安全性分析[J]. 广东医学, 2011, 32(2): 240.

[3]张之南, 沈悌.血液病诊断及疗效标准[M]. 3版. 北京: 科学出版社, 2007: 1.

[4]张玉晶, 胡伟汉, 刘慧, 等.鼻型NK/T细胞淋巴瘤的临床和预后分析[J].中华肿瘤学杂志, 2006, 28(1): 50.

[5]金晶, 李晔雄, 姚波, 等. IE/IIE期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的放疗效果分析[J].中华放射肿瘤学杂志, 2006, 15(2): 108.

[6]Wang L, Xia Z J, Huang H Q, et al. Cyclophosphamide,doxorubicin,vincristine,and prednisone(CHOP)in the treatment of stage IE/IIE extranodal natural killer/T cell lymphoma, nasal type:13-year follow-up in 135 patients[J]. Int J Hametol, 2012, 96: 617.

[7]YAMGGUCHI M, KWONG Y L, KIM W S, et al. Phase Ⅱ study of SMILE chemotherapy for newly diagnosed stage IV,relapsed or refractory extranodal natural killer(NK)/T cell lymphoma,nasal type:the NK/T-cell tumor Study Group Study[J]. J Clin Oncol, 2011, 29: 4410.

[8]YONG W B, ZHEN GW, ZHU J, et al. L-asparaginase in the treatment of refractory and relapsed extrnodal NK/T-cell lymphoma,nasal type[J].Ann Hematol, 2009, 88: 647.

[9]Wang L, Wang Z H, Chen X Q, et al. First-line combination of gemcitabine oxaliplatin and L-asparaginase GELOX followed by involved-field radiation therapy for patients with stage ⅠE/Ⅱe extranodal natural killer T-cell lymphoma[J]. Cancer, 2013, 119: 348.

[10]石远凯, 史幼梧. 自体造血干细胞移植治疗恶性淋巴瘤的临床研究进展[J]. 中国肿瘤临床, 2015, (1): 1.

[11]Yang D H, Kim W S, Kim S J, et al.Prognostic factors and clinical outcomes of high-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in patients with peripheral T cell lymphoma:complete remission at transplantation and the prognostic index[J]. Biology of blood and marrow transplantation, 2009, (15): 118.

[12]Hosing C, Saliba R M, Ahlawat S. Poor hematopoitic stem cell mobilizers:a single institution study of incidence and risk factors in patients with recurrent or relapsed lymphoma[J].American Journal of Hematology, 2009, 6(84): 335.

[13]王静静, 董梅. 结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤的内科治疗[J]. 国际肿瘤学杂志, 2015,(42): 71.

[14]宋玉琴. 外周T细胞及NK细胞淋巴瘤治疗现状[J]. 中国肿瘤临床, 2014, (19): 1208.

Efficacy and safety of PEG-asparaginase combined

with gemxibine in treatment of patients with

extra-nodal NK/T-cell lymphoma

WAN Chunqian

(DepartmentofHematology,SichuanProvincialPeople′sHospital,Chengdu,Sichuan, 610072)

ABSTRACT:ObjectiveTo explore the efficacy and safety of PEG-asparaginase combined with gemxibine in treatment of patients with extra-nodal NK/T-cell lymphoma. MethodsA total of 54 patients with extra-nodal NK/T-cell lymphoma were divided into CHOPL group treated by CHOP combined with L-asparaginase (n=25) and combined group treated by PEG-asparaginase combined with gemxibine, oxaliplatine and dexamisone (n=29). The effective rate and adverse reactions were compared between two groups. ResultsThe total effective rate was 88.9% in all the patients. The effective rates were 84% in the CHOPL group and 93.1% in the combined group,and there was no significant difference between two groups (χ2=1.127, P=0.289). The incidence rates of complications such as gastrointestinal reaction, hyperglycemia and anaphylactic reaction in the CHOPL group were significantly higher than those in the combined group (P<0.05). ConclusionPEG-asparaginase combined with gemxibine is effective and safe for treatment of patients with extra-nodal NK/T-cell lymphoma.

KEYWORDS:lymphoma; extra-nodal NK/T-cell; gemxibine; pegaspargase

收稿日期:2015-01-20

中图分类号:R 733

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2015)11-019-04

DOI:10.7619/jcmp.201511006

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