间充质干细胞治疗糖尿病及其并发症的研究进展

石凌峰 任宇 杨新娜 王清莲

综 述

间充质干细胞治疗糖尿病及其并发症的研究进展

石凌峰 任宇 杨新娜 王清莲

糖尿病并发症是糖尿病患者致残的主要因素。近年来大量有关间充质干细胞(MSCs)的研究为糖尿病及其并发症的治疗提供了新思路。该文对目前采用MSCs治疗糖尿病及其并发症的研究进展作一综述，包括MSCs改善高血糖，以及MSCs在治疗糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病周围神经病变、糖尿病性心脏病及糖尿病血管病变等方面发挥的作用。

糖尿病；间充质干细胞；糖尿病视网膜病变；糖尿病肾病； 糖尿病周围神经病变；糖尿病血管病变

糖尿病是由于胰岛素分泌缺乏和(或)胰岛素抵抗引发的以高血糖为表现形式的糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱综合征。2013年世界成人糖尿病患者约达3.82亿，预计到2035年将达5.92亿[1]。1型糖尿病(T1DM)由β细胞免疫性损害导致胰岛素分泌绝对缺乏。2型糖尿病(T2DM)由基因与非基因因素(包括年龄、高热量摄取、肥胖、静态生活方式等)联合致胰岛素抵抗和胰岛素相对缺乏。长期的高血糖状态会影响体内各种激素代谢、能量消耗、营养摄取，引发一系列并发疾病，导致患者残疾或死亡。

间充质干细胞(MSCs)是近年来细胞再生疗法的新宠，国际细胞治疗协会(ISCT)定义MSCs为满足以下3点的干细胞：①在标准培养条件下黏附于塑料制品生长；②体外能分化为成骨细胞、脂肪细胞及软骨细胞；③表达CD105、CD73及CD90，不表达CD45、CD34、CD14(或CD11b)和CD19，也不表达人类白细胞抗原(HLA)-DR[2]。它们能定居在受损组织，通过自分泌及旁分泌激活细胞再生或自我分化，且具有独特的免疫调节性，有助于细胞移植。本文将对目前采用MSCs治疗糖尿病及其并发症的研究进展作一综述。

一、MSCs及血糖管理

糖尿病导致高血糖的原因主要是外周胰岛素抵抗(T2DM原因)及β细胞缺乏(T1DM、T2DM原因)。在动物模型中，葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)从细胞内囊泡转移至浆膜是胰岛素信号传导的最终步骤，而胰岛素受体底物1(IRS-1)、蛋白激酶B(PKB)的磷酸化是GLUT4转移的必要步骤[3]。所以无法通过饮食诱导磷酸化的IRS-1及PKB升高是胰岛素抵抗的标志[4]。有学者将骨髓来源MSCs注射进T2DM鼠体内，通过免疫印迹法测定出在其骨骼肌、肝脏、脂肪组织内，磷酸化的IRS-1及PKB明显上升，其血糖也得到控制，提示MSCs能在外周组织中减轻胰岛素抵抗[5]。

MSCs是一类具有多项分化潜能的干细胞，通过使用诱导试剂[如烟酰胺、成纤维细胞生长因子(bFGF)、表皮生长因子(EGF)等]或与胰腺组织共培养皆能成功将MSCs诱导为胰岛素分泌细胞。而且MSCs能释放一些免疫调节相关因子如IFN-γ、转化生长因子-β(TGF-β)、IL-4、IL-10等，减轻因自身免疫性破坏而导致的β细胞减少，从而保护新生及残余的β细胞[6-8]。在由链脲佐菌素(STZ)诱导的T1DM动物实验中，MSCs能分化成胰岛素分泌细胞，并以血糖依赖型的释放胰岛素方式控制高血糖及改善糖尿病症状[9]。

二、MSCs与糖尿病视网膜病变(DR)

DR是糖尿病患者视力丧失的主要原因，美国每年约有12 000～2 4000例患者因DR失明[10]。糖尿病导致视网膜血管闭塞、血流灌注不良以及异常新生血管增生、出血，最终导致视网膜脱落。高血糖、高血压、血脂异常被认为是DR的主要危险因素[11]。激光光凝疗法是目前临床最常用的治疗DR的方法，能有效缓解视力下降，但其为侵入性治疗方法，会导致患者视野缺损、视敏感度下降，严重时会导致术后视力丧失。

视网膜毛细血管变性属DR的早期阶段[12]。MSCs能直接趋化至损伤区域，分化为内皮细胞、小神经胶质细胞、星形胶质细胞，参与视网膜修复[13]。在STZ诱导的糖尿病鼠中，静脉注射脂肪源性MSCs降低血糖1周后，在视光感受器细胞、星形胶质细胞中出现MSCs标记[13]。动物实验结果显示，在小鼠视网膜下移植MSCs，可以通过其营养支持保护作用，有效延缓视网膜退化[14]。另外，在STZ诱导的糖尿病鼠玻璃体内注射胎儿来源MSCs，不仅能有效减少视网膜细胞调亡率，而且在玻璃体内及视网膜中神经生长因子的浓度也有所增加[15]。

三、MSCs与糖尿病肾病(DN)

临床上采用肾小球滤过率(GFR)和(或)尿蛋白定量诊断及评估DN等级[16]。吸烟、高血糖、血脂异常、肥胖、高血压是DN快速进展的危险因素[17]。DN早期病变包括在高糖状态下白细胞渗透，肾血流灌注增加及肾小管超滤过等[18]。之后持续高血糖将造成足突状细胞减少、肾小球基膜增厚、肾小球肥大、细胞外基质增加(小管间质纤维化)、肾小球系膜增生等，严重影响GFR。

MSCs治疗DN的机制为：①直接分化替代损伤组织；②调节损伤处微环境，激活内源祖系细胞分化；③分泌相关因子调节免疫利于细胞存活[19]。Morigi等[20]通过PHK26染色MSCs，再将其注入急性肾损害的大鼠，在荧光显微镜下发现部分肾组织呈红色荧光，提示MSCs具有分化为肾组织潜能。在动物模型中，MSCs主要通过分泌溶血素共调节蛋白(HCP)抑制单核细胞趋化蛋白-1的表达，从而减少巨噬细胞渗透和下调IL-1β、IL-6、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的表达[21]。有学者通过尾静脉将骨髓来源MSCs注入DN大鼠，4周后采集标本，发现MSCs组DN鼠血清尿素、肌酐、24 h尿蛋白明显下降，提示DN病情得到缓解，并发现MSCs组大鼠体内血管内皮生长因子 (VEGF)、B淋巴细胞瘤因子-2(Bcl-2)表达增加，TGF-β、TNF-α、Bax表达减弱[19]。此外，自体移植脂肪来源MSCs能减少STZ诱导的糖尿病鼠丝裂原活化蛋白激酶信号通路分子(p-p38，p-ERK及p-JNK)，减轻DN肾脏的氧化损伤，抑制肾表达促炎因子[22]。

四、MSCs与糖尿病周围神经病变(DPN)

“衍波纸”是指寄寓无尽相思的信笺，诗人试揣摩智朴内心，以其口吻说出“天风吹堕衍波纸，故人常望明河湾”，认为明亡之痛影响智朴一生，“出家不弃尘世劳，至老难休故国思”，智朴思故国之心愈是殷切，所显之情便愈凄婉苍凉。

DPN是最常见的DM并发症，预计超过50%的糖尿病患者都有DPN症状[23]。它以进行性神经元丧失、神经纤维脱髓鞘为特点，患者会出现疼痛、足部畸形、神经性溃疡甚至需要截肢。DPN的发展是由多因素导致的，长期高血糖致炎症介质IL-6、IL-2、TNF-α等升高引发的慢性炎症是主要的刺激因素，同时，血流灌注不足、缺氧、血脂异常等也促进了DPN的发展[24]。目前治疗DPN的药物包括抗抑郁药、抗痉挛药或局部注射利多卡因，但疗效均欠佳且不良反应多。

MSCs的治疗效果主要源于其抗炎作用。Waterman等[25]用一种抗炎能力大的MSCs亚群(MSC2)治疗STZ诱导的糖尿病鼠的疼痛型DPN，治疗40 d后，用行为测试发现MSC2治疗组有41.2%的温痛觉及40.3%的机械痛觉提升，检测血清促炎因子也发现炎性介质明显下降。脑源性神经营养因子(BDNF)、神经生长因子(NGF)、神经营养因子3(NT3)是NT家族成员，能刺激神经纤维萌芽及再生。有学者将骨髓来源MSCs注入DPN鼠，发现注射STZ诱导的糖尿病鼠下降的NGF、NT3的mRNA水平经MSCs治疗后明显升高，且神经传导速度也获得提升，提示MSCs具有营养神经、刺激神经纤维再生作用[26]。MSCs也具有促血管生成作用，能对外周神经给予循环支持。移植MSCs不仅能直接分化为神经细胞和内皮细胞，也能分泌生物活性因子。在动物试验中，MSCs蛋白分泌组的成纤维细胞生长因子(FGF)、血管内皮生长因子VEGF-A、NGF等在血液中的浓度明显增加[27]。

五、MSCs的创伤修复作用

有效的创伤修复包括血管再生、细胞分化、上皮修复、神经再分布等。糖尿病患者创伤难愈合的可能因素有：炎症刺激、基质金属蛋白酶(MMP)异常表达、细胞增殖缺陷、肉芽组织中纤维细胞过度调亡、表皮细胞增生紊乱、血管生长因子低水平表达等，由此引起组织修复时间延长甚至不愈合[28]。

现有的研究表明Wnt/β-catenin信号通路在糖尿病患者的创面愈合中扮演关键角色[29]。MSCs可能通过激活该信号通路帮助创面愈合，但具体机制尚未清楚。损害的细胞会产生免疫相关因子激活免疫细胞如巨噬细胞、中性粒细胞、CD4+/CD8+T细胞、B细胞，也释放炎症相关因子如TNF-α、IL-1β、自由基、趋化因子。Ma等[30]发现，多种因素如TNF-α、IL-1、IFN-γ、缺氧能刺激MSCs释放生长因子，这些生长因子反过来刺激成纤维细胞、内皮细胞生长，共同促进组织再生和修复。此外，MSCs还能直接分化为血管细胞和相关支持细胞，促进皮肤修复[31]。有学者用骨髓来源的MSCs治疗22例局部缺血导致足部长期溃疡的糖尿病患者，经45周治疗后18例创面愈合，其中一些患者创面微血管的密度明显增加[32]。

六、MSCs与糖尿病心肌病(DCM)

DCM是由糖尿病引起的心肌细胞凋亡、坏死及异常纤维化，会导致心肌灌注不良，与高血糖、胰岛素抵抗、脂肪代谢异常、心脏神经损害相关[33]。早期DCM表现为射血分数正常的心力衰竭，之后随着射血分数下降，预后也随之恶化[34]。

七、MSCs与骨折

近年来越来越多的证据显示骨骼脆弱已成为糖尿病的并发症，其发生机制可能与成骨细胞、破骨细胞及脂肪调节紊乱和骨组织结构异常有关。骨髓中存在大量MSCs，而MSCs可以分化为成骨细胞或脂肪细胞，其调节依赖Wnt和过氧化物酶增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)信号通路[39]。Wnt促进骨生成，抑制脂肪形成，而PPAR-γ则以促进脂肪细胞分化为主。糖尿病导致此通路紊乱的具体机制尚未明，但用高糖培养基诱导MSCs可导致脂肪形成的标志物PPAR-γ2、GLUT4、脂联素增加，而导致成骨标志物骨钙素、骨桥素、骨连接素等减少[40]。糖尿病患者体内异常的瘦素、脂联素、抵抗素、雌激素、氧化应激水平、活性芳香化酶、胰淀素等也会对骨的再生或愈合产生影响[40-41]。骨再生需要血液供应至骨折区域，但是糖尿病患者常由于血管形成不良、慢性炎症刺激等因素使血液供应不足，这也会导致骨折延期愈合[42]。

MSCs有助于骨折愈合主要与其能直接分化为成骨细胞和血管细胞有关。Taguchi等[43]将绿色荧光蛋白(GFP)标记大鼠的骨髓移植至另一大鼠，在受体大鼠股骨骨折处发现标记的成骨细胞，提示MSCs能在骨折处充当成骨细胞祖细胞。MSCs所分泌的VEGF等对骨折愈合也有巨大帮助，在糖尿病鼠模型中，仅用培养MSCs后的培养液已能缩短骨折愈合时间[42]。

八、MSCs与糖尿病血管病变(DA)

DA造成的心肌梗死、脑梗死是导致糖尿病患者死亡的重要原因，其主要的发生机制是血管内斑块脱落形成栓子，随血运而阻塞相应血管，从而导致对应器官缺血梗死，故血管内斑块是糖尿病心脑血管疾病发生与发展的主要因素。

但MSCs治疗DA的研究却较少，其原因可能为：①斑块的发展是一种复杂的炎症破坏和修复的动态平衡。血液中LDL进入血管内膜，促使单核细胞侵入内膜吞噬脂蛋白，释放炎症因子引发炎症；而动脉中层的血管平滑肌细胞因炎症刺激也向内膜迁移，转变为修复型平滑肌细胞，分泌各种细胞外基质，通过包裹脂质来抑制炎症。MSCs虽然具有免疫调节作用，但主要作用对象是T淋巴细胞，主要的作用目的是抑制免疫排斥反应，其对巨噬细胞引发的炎症反应是否也有抑制作用则尚未明确。②不稳定斑块的形成是糖尿病心脑血管疾病的重要病因，斑块内出血又是造成斑块不稳定的重要因素。有学者对不稳定斑块进行病理学检查发现，斑块内出血和斑块脱落与斑块内新生的微血管密度增加相关[44]。因为此种新生血管内皮发育并不成熟，易透过红细胞而造成斑块内出血。MSCs能直接分化为血管内皮细胞，也可以通过自分泌及旁分泌作用促进新生血管形成。但MSCs是否也能在斑块内促进新生血管生成，这种新生血管是否反而会增加不稳定斑块的风险还有待研究。③斑块形成不仅与高血糖有关，也与血糖波动幅度相关[45]。目前，MSCs诱导形成的胰岛素分泌细胞尚未能实现自主调节分泌，而且分泌量也不恒定，所以有可能会加大血糖波动幅度，增加斑块形成风险。④因人体自身复杂的内环境调控机制，MSCs在活体组织内自发进行相关组织的分化是十分困难的。而MSCs是一类具有多项分化潜能的干细胞，在活体内容易分化为脂肪细胞，增加血管斑块形成的风险。另外，由MSCs分化而成的血管内皮细胞的稳定性、功能性也是需要考虑的问题。

综上所述，虽然MSCs的相关研究尚未完善，但因其所具有的多潜能性、旁分泌激素作用及免疫调节能力使其在治疗糖尿病方面有广泛应用前景。MSCs有潜力成为细胞再生类药物，从而治疗糖尿病的β细胞缺乏或因血管损伤而导致的各种并发症。相对于其他细胞如胚胎干细胞或多能干细胞，MSCs具有来源丰富、提取简单、低致瘤性等优点。未来有可能实现由MSCs疗法代替外源注射胰岛素的方法，这有待于后续的进一步研究证实。

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Researchprogressofmesenchymalstemcell-basedtherapyfordiabetemellitusandsecondarycomplications

ShiLingfeng,RenYu,YangXinna,WangQinglian.

BaoTouMedicalCollege,Baotou014040,China

,WangQinglian,E-mail: 251881081@qq.com

Diabetic complications serve as the major factor leading to death and disability of diabetic patients. Recently, a substantial amount of studies have focused upon the application of mesenchymal stromal cells (MSCs), which provided novel evidence for the treatment of diabete mellitus and associated complications. Here, we reviewed the progress of utilizing MSCs in treating diabete mellitus and diabetic complications, such as diabetic hyperglycaemia, retinopathy, diabetic nephropathy, diabetic peripheral neuropathy, diabetic cardiomyopathy and diabetic angiopathies, etc.

Diabetes mellitus; Mesenchymal stromal cells; Diabetic retinopathy; Diabetic nephropathy; Diabetic peripheral neuropathy; Diabetic cardiomyopathy

10.3969/g.issn.0253-9802.2015.09.002

内蒙古科技攻关项目(20090505)

014040 包头，包头医学院(石凌峰)；010017 呼和浩特，内蒙古自治区人民医院(任宇，王清莲)；010110 呼和浩特，内蒙古医科大学(杨新娜)

，王清莲，E-mail：251881081@qq.com

2015-05-12) (本文编辑：洪悦民)

并列第一作者，任宇