依达拉奉联合尼莫地平治疗蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的临床疗效观察

纪祥辉，刘 莉，冯仰柏

·短篇论著·

依达拉奉联合尼莫地平治疗蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的临床疗效观察

纪祥辉，刘 莉，冯仰柏

目的 观察依达拉奉联合尼莫地平治疗蛛网膜下腔出血(SAH)后脑血管痉挛(CVS)的临床疗效。方法 选择邳州市人民医院2014年1月—2015年1月收治的SAH后CVS患者50例，采用随机数字表法将患者分为观察组和对照组，各25例。对照组患者给予尼莫地平治疗，观察组患者给予依达拉奉联合尼莫地平治疗，治疗2周后比较两组患者临床疗效及治疗前后大脑中动脉收缩峰流速(MCA Vp)和炎性因子〔肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白介素6(IL-6)〕水平。结果 观察组患者临床疗效优于对照组(u=-1.987，P=0.047)。治疗前两组患者MCA Vp及TNF-α和IL-6水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组患者MCA Vp及TNF-α和IL-6水平低于对照组(P<0.05)。结论 依达拉奉联合尼莫地平治疗SAH后CVS疗效确切，能有效降低患者MCA Vp，减轻炎性反应。

蛛网膜下腔出血；脑血管痉挛，颅内；依达拉奉；尼莫地平

脑血管痉挛(cerebral vasospasm，CVS)是蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)较严重的并发症，发生率为30%～90%[1]，可引起局部脑缺血或迟发性缺血性脑功能障碍，从而威胁患者的身体健康和生命安全。SAH后CVS病理机制复杂，临床尚无特效治疗措施，钙离子拮抗剂尼莫地平是防治SHA后CVS的有效药物[2]，但其存在降低血压、导致缺血性损伤等不良反应。临床研究表明，炎性反应、氧自由基等可影响SAH后CVS的严重程度，因此抑制炎性因子释放和清除氧自由基可有效防治CVS[3]。依达拉奉是高效氧自由基清除剂，其可调控凋亡基因表达和抑制脂质过氧化反应，在防治CVS方面具有一定效果[4]，但其联合尼莫地平治疗SAH后CVS的研究鲜有报道。为此，本研究拟观察依达拉奉联合尼莫地平治疗SAH后CVS的临床疗效，为临床治疗提供借鉴。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择邳州市人民医院2014年1月—2015年1月收治的SAH后CVS患者50例，均行颅脑CT扫描确诊。其中男29例，女21例；年龄41～67岁，平均(53.6±10.6)岁；Hunt-Hess分级：I级5例，Ⅱ级12例，Ⅲ级15例，Ⅳ级18例。采用随机数字表法将患者分为观察组和对照组，各25例。排除标准：(1)陈旧性脑梗死、颅内肿瘤等患者；(2)SAH后出现神经症状患者；(3)严重心、肾、肺等脏器功能不全患者；(4)血液疾病、恶性肿瘤、免疫系统疾病患者；(5)血压低于90/60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)患者；(6)强直性肌营养不良、重症肌无力患者。两组患者性别、年龄、Hunt-Hess分级间具有均衡性。本研究经邳州市人民医院医学伦理委员会批准，并与患者及家属签署知情同意书。

1.2 方法 患者入院后均给予鼻导管吸氧、镇静、镇痛、止血、降低颅内压、纠正内环境紊乱等常规治疗。对照组患者持续静脉泵注尼莫地平1～2 mg/kg，根据血压调控泵注速度，维持平均动脉压(MAP)≥90 mm Hg，14 d后改为口服尼莫地平40 mg/次，3次/d，联用2周。观察组患者在对照组基础上给予依达拉奉治疗，具体用法：依达拉奉注射液30 mg加入0.9%氯化钠溶液100 ml静脉滴注，2次/d，连用2周。治疗期间严密监测患者生命体征变化、出凝血时间、血常规和肝肾功能等。

1.3 观察指标 比较两组患者临床疗效及治疗前后大脑中动脉收缩峰流速(MCA Vp)和炎性因子〔肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白介素6(IL-6)〕水平。临床疗效判定标准[5]，显效：临床症状和体征基本消失，生活能够自理，颅脑CT无新梗死灶；有效：临床症状和体征明显改善，生活基本自理，但有轻度椎体外系症状，颅脑CT无新梗死灶；无效：临床症状和体征无明显改善，甚至出现恶化，颅脑CT有新梗死灶。采用经颅彩色多普勒超声检测MCA Vp，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定TNF-α和IL-6水平。

2 结果

2.1 临床疗效 观察组患者临床疗效优于对照组，差异有统计学意义(u=-1.987，P=0.047，见表1)。

表1 两组患者临床疗效比较(例)

2.2 MCA Vp和炎性因子 治疗前两组患者MCA Vp及TNF-α和IL-6水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组患者MCA Vp及TNF-α和IL-6水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

表2 两组患者治疗前后MCA Vp和炎性因子水平比较

注：MCA Vp=大脑中动脉收缩峰流速，TNF-α=肿瘤坏死因子α，IL-6=白介素6

3 讨论

CVS常发生于SAH后1～2周，此时脑动脉处于异常收缩状态而影响脑组织血液灌注，进而导致缺血、缺氧性脑损伤。目前，SAH后CVS的发病机制不明，有学者认为，SAH后血肿机械刺激血管、一氧化氮、细胞因子、胆红素氧化产物、前列腺素和内皮素是导致CVS的重要因素，但其共同途径是脑血管平滑肌细胞内钙超载[6]；也有学者认为，血管平滑肌收缩、血液高黏滞性、血管内皮损伤和炎性反应等是CVS发生的主要病理变化[7]。

尼莫地平是美国卒中协会推荐的治疗CVS的钙离子拮抗剂，其脂溶性高、易透过血-脑脊液屏障，可通过阻断脑血管平滑肌细胞膜上钙离子通道而抑制钙离子内流、舒张血管平滑肌，从而减轻CVS[8]。尼莫地平可以提高Ca2+-ATP酶活性，增强细胞内钙离子外流，促进内质网、线粒体摄取钙离子，从而减轻脑血管收缩而缓解CVS[9]。因此，尼莫地平对SAH后CVS具有较好的预防疗效，但尼莫地平仅抑制电压依赖性钙离子通道，对受体操作性钙离子通道几乎无抑制作用，且CVS发病机制复杂。SAH后产生的脂质过氧化物和活性氧自由基是CVS的发病机制之一，依达拉奉是临床常用的脑保护剂，其主要作用机制是抑制脂质过氧反应、清除氧自由基和调控凋亡相关基因表达等[10-11]，因此能有效减轻CVS、改善脑血流。依达拉奉联合尼莫地平治疗效果除与各自药理作用相关外，是否与二者的协同作用有关仍需进一步研究。

SAH后痉挛血管周围炎性因子被激活并释放TNF-α、IL-6，同时与其他致炎因子共同激活白细胞，加重CVS。其中TNF-α具有促进中性粒细胞趋化、吞噬作用，可以诱导合成急性期蛋白而加重炎性反应；IL-6可以促进脑细胞内皮素合成与释放、提高血小板生成素活性、降低前列腺素I2水平，从而引起脑血管收缩[12]。因此，降低TNF-α、IL-6水平有助于提高SAH后CVS的临床疗效。本研究结果显示，治疗2周后观察组患者TNF-α、IL-6水平低于对照组，提示依达拉奉能有效抑制SAH后CVS患者的炎性反应，与李忠音等[13]研究结果相似。SAH后CVS因脑组织缺血导致黄嘌呤氧化酶水平升高，从而增加脂质过氧化物和氧自由基，加重脑损伤，而依达拉奉可抑制黄嘌呤氧化酶和次黄嘌呤氧化酶活性，减轻脂质过氧化反应和氧自由基损伤[14]；另外，依达拉奉还可以促进前列环素合成，阻止炎性递质白三烯产生，从而抑制炎性反应、减轻CVS严重程度[15]。

综上所述，依达拉奉联合尼莫地平能明显提高SAH后CVS临床疗效，改善MCA Vp，降低炎性因子水平。本研究样本量偏小，而依达拉奉联合尼莫地平治疗SAH后CVS的临床效果是否理想及二者合用的脑保护作用机制等仍有待于进一步研究。

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(本文编辑：谢武英)

Clinical Effect of Edaravone Combined with Nimodipine on Cerebral Vasospasm after Subarachnoid Hemorrhage

JIXiang-hui，LIULi，FENGYang-bo.DepartmentofNeurology，People′sHospitalofPizhou，Pizhou221300，China

Objective To investigate the clinical effect of edaravone combined with nimodipine on cerebral vasospasm(CVS)after subarachnoid hemorrhage(SAH).Methods A total of 50 patients with CVS after SAH were selected in the People′s Hospital of Pizhou from January 2014 to January 2015，and they were randomly divided into observation group and control group，each of 25 cases.Patients of control group were treated with nimodipine，while patients of observation group were treated with edaravone combined with nimodipine，both groups treated for 2 weeks.Clinical effect，peak systolic velocity of middle cerebral artery(MCA Vp)and inflammatory factors(including TNF-α and IL-6)levels before and after treatment were compared between the two groups.Results The clinical effect of observation group was statistically significantly better than that of control group(u=-1.987，P=0.047).No statistically significant differences of MCA Vp，TNF-α or IL-6 was found between the two groups before treatment(P>0.05)；while MCA Vp，TNF-α and IL-6 of observation group were statistically significantly lower than those of control group after treatment(P<0.05).Conclusion Edaravone combined with nimodipine has certain clinical effect on CVS after SAH，which can effectively reduce the MCA Vp and inflammatory reaction.

Subarachnoid hemorrhage；Vasospasm,intracranial；Edaravone；Nimodipine

221300江苏省邳州市人民医院神经内科

纪祥辉，刘莉，冯仰柏.依达拉奉联合尼莫地平治疗蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的临床疗效观察[J].实用心脑肺血管病杂志，2015，23(5)：064-066.[www.syxnf.net]

R 743.35 R 743.9

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2015.05.019

2015-02-05；

2015-05-04)

Ji XH，Liu L，Feng YB.Clinical effect of edaravone combined with nimodipine on cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(5)：064-066.