宫颈癌三维后装治疗的研究进展

汤继英，陈 萍

(湖北医药学院附属人民医院，湖北 十堰 442000)

宫颈癌三维后装治疗的研究进展

汤继英，陈 萍

(湖北医药学院附属人民医院，湖北 十堰 442000)

宫颈癌：后装治疗：三维；进展

宫颈癌是妇女最常见的恶性肿瘤之一，放射治疗是其重要的治疗手段。后装治疗加体外照射是宫颈癌的经典治疗模式，随着调强放疗技术和图像引导的三维后装技术的发展，尤其是当前已经进入图像引导的自适应近距离放疗时代，宫颈癌放疗的疗效得到了更大的提高，且不良反应可控。现将近几年来三维后装治疗技术的研究进展综述如下。

1 三维后装施源器的重建

在宫颈癌的后装治疗中，图像引导的近距离放疗(三维后装)越来越多地取代了基于X射线治疗计划(二维后装)，施源器的几何形状从患者的三维图像中获得，并导入治疗计划系统中，这一过程称为施源器的重建。由于后装治疗的剂量梯度陡峭，重建误差可以导致靶区和危及器官的大剂量偏差，因此三维后装治疗中施源器的重建非常关键，减少重建误差可提高靶区的覆盖、减少危及器官的受照量。De Leeuw等[1]观察了10例宫颈癌的以三维核磁为基础的脉冲剂量率近距离放疗(PDR)计划中施源器的重建和剂量体积直方图(DVH)参数的改变，结果显示不同观察者间在施源器的重建和DVH参数上的差异是可以比较的，这种方法差异较大的是靶体积和扫描之间施源器位置改变。无论对于单个还是2个PDR分割，第2天HR-CTV(高危临床靶体积)的D90(传递到90%的靶体积的剂量)均比第1天下降，而膀胱的D2cc(2cc膀胱体积的受照剂量)均增加。施源器相对于骨盆结构在腹侧和头方向平均移位分别为5～6 mm和3～4 mm。对PDR的精确性而言，施源器重建的不确定性是次要的，施源器和/或器官运动产生更大的不确定性。Hellebust等[2]研究显示CT成像是施源器调试最佳方式，而MR图像重建的可视化相对较差，因为MRI使用的钛施源器可能产生图像伪影。选择合适的MR序列，可使施源器达到最佳的可视化，推荐薄层(小于等于5 mm)横向成像(根据施源器)或者依据各向同性体素大小的3D MR序列。在良好控制的情况下，重建的不确定性一般小于其他的后装治疗的不确定性，比如轮廓和器官运动。Dimopoulos等[3]报道了欧洲妇科放射肿瘤协会(GEC-ESTRO)工作组的推荐，该工作组之前发布了3个部分的建议，强调了MRI清晰的软组织显像优势在宫颈癌的基于图像的三维后装治疗成功实施中的重要作用。该工作组第4个建议的重点是基于图像的三维后装中磁共振成像的一般原则。强调放疗前和放疗时使用同一个MRI仪，多平面(横、矢状面、冠状面和斜形向定位)获得与盆腔表面线圈T2加权图像被认为是肿瘤和重要器官可视化的金标准。使用互补的MRI序列是可选的，建议MR图像的可视化和显示使用专用的DICOM浏览器工作站。成像参数和近距离放疗设备的选择要考虑到成像和施源器重建以及成像、几何形状和剂量计算之间的相互作用。在一个前瞻性的临床背景下，要实现宫颈癌的三维后装治疗，竭尽全力满足GEC-ESTRO工作组推荐的磁共振成像标准是至关重要的。而最近Dempsey等[4]研究发现，在宫颈癌的后装治疗中，可选择3特斯拉(3T)的高质量图像MR成像，提供一个基于轴向的T2加权快速自旋回波(TSE)序列的连续二维序列，可导向施源器的所有水平面，提供一致的肿瘤靶区勾画，同时允许施源器重建和治疗计划的制定。

2 以CT为基础的三维后装

GEC-ESTRO工作组推荐宫颈癌三维后装治疗以MRI图像为基础，但是因客观条件的限制，以CT为基础的三维后装也得到了广泛的应用。Kato等[5]对84例联合外放疗和高剂量率腔内后装治疗的患者进行回顾性分析，患者接受后装治疗均行盆腔CT扫描后行二维及三维放疗计划，在CT图像上勾画直肠外壁轮廓，0.1cc、1cc和2cc直肠照射体积的最低剂量由DVH计算，直肠剂量也用常规方法计算。直肠总剂量(外照射加近距离放射治疗)转化分次量为2Gy的生物等效剂量(EQD2)，分别称为D(0.1cc)、 D(1cc)、D(2cc)和D(ICRU)。对这些剂量学参数和LRC的发病率之间的关系进行分析，LRC总的5年精算率为26.4%，发生LRC的患者的D(0.1cc)、D(1cc)、D(2cc)显著高于那些没有合并LRC患者的相应指标(P均<0.001)，但D(ICRU)值的差异没有统计学意义(P=0.10)。D(0.1cc)、 D(1cc)、D(2cc)值越高，LRC发生率越高，而在D(ICRU)和LRC率之间没有观察到阳性的剂量-效应关系(P=0.42)。该研究表明基于CT的三维DVH参数预测直肠LRC是有效的。Wang等[6]研究了CT引导的徒手组织间插植高剂量率后装治疗(HDRISBT)用于宫颈癌的可行性。他回顾分析了CT引导下徒手组织间插植高剂量率后装治疗的20例宫颈癌患者，每位患者插植针数中位数为5个(4～7个)，HR-CTV的剂量D90为45 Gy(33～54 Gy)，后装治疗CTV覆盖HR-CTV处方剂量的百分比为81.9%～99.2% (中位数为96.7%)，如果加上外照射，HR-CTV的中位D90为94 Gy(83～104 Gy) ，膀胱的D2cc为73～96 Gy(中位83 Gy)，直肠的D2cc为64～98 Gy(中位73 Gy)，乙状结肠的D2CC为52～69 Gy(中位61 Gy)，其中α/β取值3 Gy。随访15个月(3～24个月)，2例患者局部失败，1例患者髂内淋巴结转移，尽管使用数量相对较少的插植针， CT引导的徒手组织间插植高剂量率后装治疗宫颈癌仍显示了良好的DVH参数和临床疗效。Hegazy等[7]研究了宫颈癌后装治疗时以CT为基础的HR-CTV勾画协议，发现基于CT的HR-CTV轮廓单独根据FIGO分期导致高估的宽度和体积，如果CT信息是唯一可用的，最小的2/3子宫高度可能为HR-CTV高度的一个很好的替代。

3 图像引导的自适应放疗

Ohkubo等[8]评价了宫颈癌后装治疗不同分次间的HR-CTV D90及直肠和膀胱的D2cc，共52名患者接受了外照射和高剂量率腔内放射治疗(ICBT)，每位患者实施4次ICBT，每次治疗均行CT扫描并勾画出HR-CTV，患者分为2组，标准剂量组每次ICBT的“A”点剂量为6 Gy，自适应剂量组“A”点剂量改进使6 Gy等剂量线尽可能多地覆盖HR-CTV。每次治疗要评估HR-CTV D90，分析分次治疗期间的HR-CTV D90的变化情况，结果显示在标准剂量组，HR-CTV D90在这四次ICBT中从第一到第四次呈线性增加，平均分别为6.1 Gy、6.6 Gy、7.0 Gy、7.1 Gy，相比之下，自适应剂量组几乎保持常数，分别为7.2 Gy、7.2 Gy、7.3 Gy、7.4 Gy。对于首次ICBT大HR-CTV体积(大于35 cm3)的病例，自适应剂量组后装治疗总的HR-CTV D90显著高于标准剂量组，2组间在膀胱和直肠D2cc方面无显著性差异。Mazeron等[9]评估了局部晚期宫颈癌同步放化疗后行图像引导的自适应近距离放疗(IGABT)的治疗效果，所有患者在同步放化疗后行MRI或CT引导的脉冲剂量率(PDR)后装治疗，结果显示IGABT联合同步放化疗具有良好的局部控制率和较低的治疗相关发病率，消除了在没有明显残余病变时的子宫切除术。Lindegaard等[10]比较了IGABT与NOCECA研究疗效的差异，结果显示IGABT治疗的3年精算局部控制率为91%，IGABT与NOCECA的3年总生存率分别为79%和63%，差异有统计学意义(P=0.005)。IGABT比NOCECA中重度晚期并发症的发病率降低了50%(P=0.02)，IGABT可减少并发症的发病率，产生非常高的局部控制率，至少达同期化疗的效果。Van den Bos等[11]分别在两个研究中心对IGABT在宫颈癌盆腔阳性淋巴结(PLNN)的剂量分布特点进行了研究，结果显示两个中心淋巴结的EQD2分别为2.7 Gy(1.3～6.6 Gy)和7.1 Gy(2.2～36.7 Gy)。这些差异与淋巴结的位置相对于IGABT的空间剂量分布有关，还与总剂量的给予和放射生物学的差异(HDR与PDR)有关，所以IGABT对个别盆腔淋巴剂量的贡献取决于患者和治疗相关的因素，而且有很大的差别。目前关于IGABT模式下早期到晚期阴道疾病发展情况报道较少，Kirchheiner等[12]研究发现，轻、中、重度阴道发病率精算概率分别为89%，29%和3.6%，轻度和中度阴道症状仍明显，其中大部分在6个月以内发生，狭窄是最常见的，其次是阴道干燥，阴道出血和黏膜炎最少见，大多是轻度的。提示IGABT治疗模式下，严重阴道疾病的发病率明显低于早期报道，但是轻度至中度阴道疾病的发病率仍明显，需要进一步的关注。

4 三维后装的计划评估及剂量优化

Jürgenliemk-Schulz等[13]比较了不同治疗中心以MRI为基础的近距离放疗计划方法，2例典型的晚期宫颈癌患者，1例肿瘤体积局限，1例肿瘤体积广泛，在一个工作间，6个治疗中心均为每一位患者制定相同标准的治疗计划和MRI为基础的自适应治疗方案，优化方案基于不同的治疗方法(HDR、PDR)和既定协议，结果显示后装模式、驻留时间、A点剂量曲线、HR-CTV的DVH参数、危及器官的D2cc等在各机构间的计划上变化很大。在许多情况下，违反了剂量体积约束，经过优化后，不同中心的剂量分布、DVH参数具有更大可比性，在肿瘤体积局限的计划中，所有中心均可使HR-CTV的处方剂量达标，而在肿瘤体积广泛的患者中则不能达标，除非增加插值针数。该研究表明，当使用统一的处方协议进行基于三维图像的计划优化后，靶区覆盖和危及器官剂量在基于不同传统治疗模式之间的差异不大。Ren等[14]评价两个用于近距离放疗(BT)计划优化的方法，即尼尔德-米德单向法(NMS) 和模拟退火法(SA)，结果显示SA效果优于NMS，因为SA可以优化一定范围内初始的停留时间，危及器官的D2cc相对更低，减少了串联的驻留时间，而且停留时间的变化更小。图形优化是比较植入物的几何形状和剂量点的归一化的优化技术，Anbumani等[15]通过研究发现，图形优化法与其他方法比较，正常组织并发症的平均概率对膀胱和直肠而言分别是0.325 2和0.312 6(P=0.000 1)，图形优化法可以最大限度地保护正常组织，降低放疗的毒副作用，建议将其作为宫颈癌插植治疗计划的选择方法，并提出了实施两个自行设计的计划评价模块：Brachy-TCP和Brachy-NTCP。通过任何插植后装治疗计划的DVH计算出TCP和NTCP，在10例宫颈癌患者基于生物等效均匀剂量(BEEUD)，该计算模块被用来估计肿瘤控制和正常组织并发症的概率，用临床随访予以评估和评分，结果评分均与TCP/NTCP估计相关，故基于形式主义的BEEUD可有效地预测并发症和疾病控制率[16]。

5 膀胱充盈度对剂量的影响

近几年关于三维后装中膀胱充盈度对剂量影响的研究甚少。Ju等[17]通过研究探讨膀胱膨胀情况对基于“A”点的腔内放疗(AICBT)和三维适形腔内放疗(3D-ICBT)计划的影响。10例患者均行2次CT扫描以评价膀胱膨胀效果。CT分别扫描空虚、充盈的膀胱。每个图像上勾画出CTV、膀胱、直肠和小肠。制定AICBT和3D-ICBT计划，比较了不同的计划技术相对于CTV和危及器官的剂量特性，结果发现膀胱膨胀后，膀胱和小肠的几何形状改变了，而且膀胱和小肠的平均剂量(D50)明显下降，而CTV和直肠的变化较小，可以接受。在AICBT计划中，膀胱和小肠的平均D2cc和D1cc均有明显的变化，而在3D-ICBT计划中没有发现变化。无论是AICBT或3D-ICBT计划，CTV或直肠均没有显著的剂量变化，膀胱膨胀对于3D-ICBT剂量学变化的影响小于对AICBT的影响。

6 放射源的对比研究

英国Palmer等[18]比较了钴-60和Ir-192源在宫颈癌的高剂量率(HDR)三维后装计划剂量学之间的差异。8例宫颈癌患者使用Co-60、Ir-192源均制定了放疗计划，使用CT成像，在两种情况下进行比较，一是相同的驻留点和停留时间、A点处方量，二是优化源驻留、HR-CTV的处方量，对DVH(靶区和危及器官)、ICRU参考点、剂量分布进行比较。结果发现使用Co-60源和Ir-192源在三维剂量学上差异有统计学意义(P<0.01)，相同的“A”点剂量和相同的后装模式，特别是直肠的D2cc增加了3.3%。当HR-CTV的处方使用驻留时间优化时该参数无显著差异。两种同位素在D90上差异没有统计学意义。当优化计划时，Co-60计划相比于Ir-192计划提供一贯较高的V150%(P=0.03)和V400%(P<0.01)，物理源特性的差异被几何效应淹没，所以Co-60可以用作宫颈癌HDR后装治疗的一种有效替代。

7 肿瘤复发后的再程后装放疗

叶伟军等[19]研究了盆腔插植三维后装放疗在复发性宫颈癌中的价值，选择25例盆腔复发宫颈癌患者行插植三维后装放疗为实验组,同期行常规后装放疗的25例盆腔复发性宫颈癌患者作为对照,比较2组的近期疗效及并发症，结果显示实验组CR 20例，PR 5例，对照组CR 10例，PR 7例，SD 4例，PD 4例，差异有统计学意义(P<0.05)。实验组出现5例阴道直肠瘘，1例3级肠炎；对照组出现4例阴道直肠瘘，1例3级肠炎，差异无统计学意义(P>0.05)，盆腔插植三维后装治疗复发性宫颈癌近期疗效满意，毒副反应可耐受。Agnieszka等[20]研究了20例局部复发性宫颈癌和阴道癌的再程放疗，结果显示3年总生存率(OS)为68%，3年无病生存率(DFS)为42%，3年局部控制率为45%，9例接受三维后装治疗的患者，其直肠的中位累积D2cc为94.4 Gy(67.1～118.8 Gy)，膀胱的中位累积D2cc为99.3 Gy(70.4～122.3 Gy)，3例(15%)患者出现3级晚期毒性反应，初次放疗和再程放疗间隔小于12个月及肿瘤直径大于3 cm是影响预后的重要因素。由此可见，高剂量率后装治疗是复发性宫颈癌的有价值的治疗方法，中位累积D2cc大约100 Gy对直肠和膀胱是相对安全的，初次放疗和再程放疗更长的间隔时间和更小的肿瘤体积是良好的预后因素。

8 结 语

后装治疗是宫颈癌放射治疗的重要方式，近几年开展的图像引导三维后装技术可进一步提高了宫颈癌的放疗疗效。在操作过程中需严格遵循GEC-ESTRO推荐的图像采集技术要求、靶区勾画原则、剂量优化原则、危及器官剂量限制等规定，注意权衡肿瘤靶区有效剂量的覆盖与周围危及器官的保护之间的关系。图像引导的自适应三维后装治疗虽然增加了患者的经济负担，增加了医务工作者的工作量，但是提高了疗效、减少了不良反应，从长远来看是值得推崇的治疗技术。

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陈萍，E-mail：zlk_cp@163.com

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.23.041

R737.33

A

1008-8849(2015)23-2617-04

2014-12-15