肢体缺血预处理对择期经皮冠状动脉介入术心肌保护的机制和应用

王国良 综述 惠学志 审校

(河南大学第一附属医院心血管内科，河南 开封 475000)

1986年Murry 及其同事第一次发现在犬心脏40 min 的缺血再灌注前给予几次间隔为5 min 的缺血再灌注可以明显减轻随后的心肌损害，表现为心肌梗死区体积减少、缺血后心肌功能恢复提高，这就是心肌缺血预适应。1993年，Przyklenk 等［1］在犬的动物模型中表明，远处血管的缺血预处理可以减少冠状动脉血管阻塞引起的心肌损伤。肢体缺血预处理是利用肢体短期亚致死量的缺血增加心肌对缺血的耐受。2002年，Kharbanda 等［2］发现肢体缺血预处理可以预防人体中缺血再灌注引起的内皮功能损伤和在实验动物模型中减少心肌梗死的程度。肢体缺血预处理对心肌的保护是通过其他血管的短暂缺血来减少冠状动脉缺血和缺血再灌注损伤对心肌的损害。肢体缺血预处理应用止血带造成肢体的缺血再灌注来提供对心肌的保护，因其简单、无创，越来越受到重视。现就肢体预处理对心肌保护的效应、机制和在择期经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)患者中的临床应用进行综述。

1 肢体缺血预处理在不同时期的保护效应

肢体缺血预处理目前应用较多的是无创性，通过将止血带以不同的压力捆绑上肢或下肢造成肢体的缺血再灌注。肢体缺血预处理的心肌保护是通过肢体血管的反复缺血再灌注来增加心肌对冠状动脉缺血和缺血再灌注损伤的适应。有研究表明，肢体缺血预处理可以在不同阶段保护内皮的缺血再灌注损伤(第一阶段是从缺血开始至4 h 以内;第二阶段是肢体缺血预处理24～48 h)，并且这种保护作用依赖于完整的自主神经的功能［3］。在早期保护阶段可以改善冠状动脉循环使冠状动脉血流增加［4］，减少心肌梗死的面积，减少再灌注后心律失常的发生，改善心室功能。在第二阶段可能与肢体缺血预处理上调心肌保护基因并抑制能造成缺血再灌注损伤的促炎因子的基因［5］。还可以抑制白细胞内的促炎基因的表达［6］。

2 肢体缺血预处理的心脏保护机制

2.1 体液因子

在心脏的灌注模型中注入肢体缺血预处理后冠状动脉的流出物，可以使灌注心脏获得心肌保护效应［7］。肢体缺血预处理可以产生相对分子质量小、疏水性、不易变性的心肌保护因子。此外，肢体缺血预处理在人体中产生的心肌保护因子可以对兔心脏和心肌细胞产生保护效应。肢体缺血预处理的保护效应是跨种属的［7］。肢体缺血预处理对心肌的保护作用部分可能是通过释放内源性物质来产生心肌的保护作用。

2.2 腺苷和缓激肽

骨骼肌在短暂缺血后静脉血内的腺苷水平即升高，但是腺苷很快被内皮和红细胞消耗，导致血浆半衰期只有1.5 s［8］。有研究证实，肠系膜动脉应用腺苷可以产生类似于肠系膜动脉缺血预处理的心肌保护效应，这种保护效应在应用神经节阻滞剂后消失。也就是说小肠缺血预处理局部产生的腺苷激活神经途径来导致心肌的A1和A3腺苷受体活化，使心肌增加对缺血的耐受［9］。静脉输入腺苷不仅是因为其对心脏的直接作用，还包括通过激活神经途径来增加内源性腺苷［10］。

缓激肽的作用类似于腺苷。缓激肽B2受体阻滞剂能取消肠缺血预适应的心肌保护作用，而大鼠肠系膜动脉内注射缓激肽可产生类似肠缺血预适应的心肌保护作用。这一作用可被预先应用神经节阻滞剂六甲双胺所取消［11］。此外还支持缓激肽通过在缺血预处理模型中激活神经途径来发挥心肌保护作用。

2.3 阿片受体

纳洛酮可以消除肢体缺血预处理后冠状动脉的流出物对灌注心脏的保护作用［7］。肢体缺血预处理的保护效应需要激活阿片受体。在肢体缺血预处理的动物模型中，应用κ 阿片受体激动剂强啡呔可以出现类似肢体预处理的心肌保护效应，而应用κ 阿片受体拮抗剂这种保护减弱。肢体缺血预处理伴有强啡呔的升高，说明肢体缺血预处理可能通过激活κ 阿片受体产生心肌保护作用［12］。

2.4 神经机制

研究表明，肢体缺血预处理是通过神经、体液途径来实现心肌保护的［13］。周围神经在心肌保护的远距离传导中起着重要的作用。直接或间接刺激周围神经可以产生类似于肢体缺血预处理的有心脏保护作用的物质对心肌产生保护作用［14］。肢体缺血预处理使肌肉组织的pH 值下降刺激辣椒素受体敏感的神经元来激活传入神经通路。心脏传入神经的C 和Aδ纤维有非选择的阳离子通道辣椒素受体。此外，热也能激活辣椒素受体［15］。有动物研究，疼痛刺激和腹壁局部应用辣椒素都会产生缩小心肌梗死面积的心肌保护效应。肢体缺血预处理产生的疼痛也可使辣椒素刺激感觉神经［16］。疼痛刺激感觉产生的心肌保护作用需要脊神经的传导、心脏感觉神经和交感神经的激活［16］。直接刺激坐骨神经和应用辣椒素刺激传入神经的c 纤维会类似肢体缺血预处理产生对心肌有保护作用的体液因子［14］。

远处组织的感觉信号传入中枢神经系统通过自主神经系统来对目标器官传达保护信号。感觉神经通路在肢体缺血预处理的作用已经证实，传出神经的作用还不是十分清楚。动物缺血再灌注模型中，刺激迷走神经不仅可以通过烟碱样受体不依赖毒蕈碱受体减少心肌梗死面积。还可以减少巨噬细胞、凋亡细胞的数量，并降低促炎因子的水平［17］。

2.5 炎症介质

基因芯片技术检测肢体缺血预处理人体中白细胞基因表达的变化，肢体缺血预处理可以抑制白细胞促进炎症介质的表达。白细胞在处理后的15 min 内尤其是处理后24 h 明显抑制白细胞的细胞因子合成，白细胞的趋化、黏附、迁移作用和凋亡［6］。肢体缺血预处理产生的心肌保护因子腺苷，可以通过抑制单核细胞产生炎症介质白介素-12 和肿瘤坏死因子的产生，增加抗炎介质白介素-10 的生成［18］。在动物的心肌细胞证实，肢体缺血预处理的24 h 后可以有心肌保护和抗氧化应激的基因表达上调，抑制促炎因子的表达。肢体缺血预处理可以使有心肌保护作用的热休克蛋白70 增加［5］。

2.6 细胞内信号传导

通过蛋白激酶C 途径活化线粒体ATP 敏感性钾通道，可以减少心肌再灌注时钙离子的摄取减轻钙离子超载并维持线粒体的完整性［19］。蛋白激酶C 途径还可作用于线粒体通透性转换孔。在缺血预处理过程中，蛋白激酶C 可以和线粒体通透性转换孔结合，阻止线粒体通透性转换孔的开放从而抑制缺血再灌注引起的心肌细胞凋亡［20］。

3 肢体缺血预处理的临床应用

肢体缺血预处理的临床应用首先是2006年在37例先天性心脏病儿童的修复手术前，进行肢体缺血预处理是通过止血带造成下肢4 个循环的间隔为5 min的缺血再灌注处理。肢体缺血预处理不仅降低手术后肌钙蛋白升高的水平，减少正性肌力药物的应用［21］。肢体缺血预处理对心肌的保护作用也不是一致的。有荟萃分析表明肢体缺血预处理可以减少心脏手术患者术后12 h 肌钙蛋白的升高，纳入的文章虽然有异质性，但整体结果认为肢体缺血预处理是有利于心肌保护［22］。在冠状动脉搭桥手术患者中可以抑制肌钙蛋白的升高，但对肾功能的保护和缩短住院时间未见明显统计学意义［23］。肢体缺血预处理可能对心肌产生保护。

PCI 是容易被患者接受、不良反应较少的冠心病治疗的重要手段。但是择期PCI(elective PCI)术后常伴有肌钙蛋白升高，提示有心肌损伤。有研究表明在冠状动脉支架植入术后肌钙蛋白升高不但有较高的不良心血管事件的发生率，还可能与患者较差的预后有关［24］。肢体缺血预处理在中低危险因素患者中的应用是有争议的。在择期PCI 患者中，单侧上肢3 个循环的间隔为5 min 的肢体缺血预处理可以减少介入后心肌酶的升高或介入后心肌梗死的发生率［25-27］，并可以减少6 个月或6年后心血管事件的发生率［26，28］。然而一项小样本的研究显示双上肢的3 个循环的间隔为5 min 的肢体缺血预处理并不能减少心肌酶的水平［29］。有研究表明下肢3 个循环的间隔为5 min 的肢体缺血预处理虽不能降低心肌酶的水平，但可以降低介入后心肌梗死的发生率［30］。在一项上肢的3 个循环的间隔为3 min 的肢体缺血预处理不能降低介入后心肌梗死的发生率［31］。这些研究应用不同肢体缺血预处理的方案如:缺血预处理的部位、缺血再灌注的次数和间隔时间，此外，心肌损伤监测指标和时间点不同。这需要更多大规模的随机对照实验来证实。

4 小结

肢体缺血预处理通过将止血带以不同的压力捆绑上肢或下肢造成肢体的缺血再灌注，来减少冠状动脉血流异常引起的心肌损伤。肢体缺血预处理对心肌的保护通过器官之间的相互作用来产生对心肌的保护，增加心肌对缺血的耐受。肢体缺血预处理的机制还不是十分清楚。肢体缺血预处理可能通过神经、体液途径导致心肌线粒体ATP 敏感性钾通道开放、线粒体通透性转换孔关闭，来对心肌产生保护效应。肢体缺血预处理还能影响心肌、白细胞的基因表达。肢体缺血预处理的临床试验有不一致的结果，最近的试验表明其有心肌保护作用。在择期PCI 患者应用肢体缺血预处理可以减少支架植入术后肌钙蛋白的升高和介入后心肌梗死的发生率。肢体缺血预处理在选择PCI 的应用需要多中心大规模的临床试验证实。肢体缺血预处理的心肌保护作用，方法简单、经济、无创、可操作性强，具有广阔的应用前景。

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