冠状动脉钙化的研究进展

肖娜 综述 田文 审校

(中国医科大学附属第一医院老年心血管内科，辽宁 沈阳 110001)

冠状动脉粥样硬化性心脏病是指冠状动脉粥样硬化使管腔狭窄或闭塞，导致心肌缺血、缺氧而引起的心脏病，简称为冠心病。冠心病的基本病理变化是冠状动脉粥样硬化。冠状动脉钙化是指钙盐在冠状动脉血管壁的异位沉积，常发生在动脉粥样硬化斑块的部位，是冠状动脉粥样硬化病变的重要标志［1］。冠状动脉钙化与冠状动脉粥样硬化密切相关，准确地检测冠状动脉钙化有助于冠心病的诊断，并在预测未来心血管事件中起着重要的作用。尤其对于无症状的冠心病高危人群行冠状动脉钙化检查可以对亚临床疾病进行干预，可以有效的预防心血管事件的发生。对于已诊断为冠心病的患者，定期监测冠状动脉钙化的程度可有助于了解疾病的进展，从而指导临床治疗，对改善预后有着重要的意义。此外，冠心病患者行介入治疗时，严重的冠状动脉钙化是手术失败和并发症独立预测因子。因此，深入的理解冠状动脉钙化并能够准确的评估对冠心病的临床诊治至关重要。

1 冠状动脉钙化的发生机制

冠状动脉钙化可分为动脉中层钙化和动脉内膜钙化两种类型。动脉中层钙化在有代谢紊乱、电解质紊乱等危险因素的患者中更常见且较严重，常发生在动脉粥样硬化发生概率比较小的动脉，而发生在冠状动脉概率甚小。冠状动脉粥样硬化斑块的钙化主要发生于动脉内膜，且大部分发生在临近动脉中层的内膜基底部。

对人类动脉和动脉粥样硬化动物模型的研究表明，动脉粥样硬化斑块内存在与骨形成相关细胞表型相似的细胞，如成骨样细胞和破骨样细胞等［2］。这些细胞具备骨化相关的信号传导通路，并可表达骨化相关的蛋白质(骨形成蛋白、骨钙素等)。并且，在动脉粥样硬化斑块内沉着的矿化复合物与骨组织的矿化复合物类似［3］。这些发现都提示了动脉钙化的方式类似于骨质形成。而且近年来研究表明，冠状动脉钙化是有组织、有程序、可调控的主动过程。但血管最终是否发生钙化，主要取决于成骨与破骨过程的动态平衡及影响平衡的危险因素。

冠状动脉粥样硬化的发生主要是由于在各种危险因素的刺激下，血管内皮细胞损伤，使内皮细胞和白细胞(主要是单核细胞)的表面特性发生改变，单核细胞进入内膜后，转化成具有清道夫样作用的巨噬细胞，巨噬细胞能分泌一些酶、细胞因子等基质成分，并可将脂质颗粒氧化为氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)，巨噬细胞吞噬大量的脂质(主要为ox-LDL)后形成泡沫细胞。另外，中膜的血管平滑肌细胞(VSMCs)在巨噬细胞分泌的一些细胞因子作用下由收缩表型转变为合成分泌表型，并发生迁移和增生，可产生大量细胞外基质(如Ⅰ型胶原、蛋白多糖、氧化脂质等)，进入内膜的VSMCs 吞噬ox-LDL 也可形成泡沫细胞，泡沫细胞在炎症因子、细胞因子、ox-LDL 等作用下坏死崩解，形成糜粥样坏死物，最终导致冠状动脉粥样硬化形成。

冠状动脉钙化是发生在冠状动脉粥样硬化的基础上，在冠状动脉粥样硬化病变的发生过程中，VSMCs的细胞表型由收缩型转变为合成分泌型，这为冠状动脉钙化的发生提供了条件。

冠状动脉钙化的形成可能有多种机制参与，较为复杂。目前研究认为［4］，钙化的形成主要涉及三个方面:(1)骨细胞样细胞的分化:VSMCs 分泌的一些细胞因子(如核心结合因子等)、蛋白质(如骨形成蛋白等)等基质成分可促进非骨组织来源的细胞分化为成骨样细胞，从而介导异位骨形成。VSMCs 在这些细胞因子、蛋白等基质成分的作用下，最终可分化为成骨样细胞，从而诱导血管钙化的发生［5］。(2)骨相关蛋白的表达:VSMCs 可表达Ⅰ型胶原、碱性磷酸酶(ALP)、骨钙素、骨桥蛋白、骨保护素等基质成分［6］。Ⅰ型胶原是钙化基质囊泡的组成成分，可以促进钙化结节形成加速、钙侵入增加、ALP 活性增加从而加速钙化［7-8］。ALP 是血管钙化过程中的关键酶，ALP 可通过水解磷酸酯键，使局部的磷酸根浓度升高，为羟磷灰石结晶的形成提供底物，是钙化形成过程中的重要环节。骨钙素是成骨细胞晚期分化的标志分子，骨钙素中的氨基酸残基与羟基磷灰石具有高度亲和力，易引起羟基磷灰石沉积，从而导致血管钙化的形成［9］。另外，还有其他相关蛋白、细胞因子等相互作用，调节血管钙化的过程，从而最终导致血管钙化的形成。(3)矿化作用:VSMCs 在各种致钙化因素的刺激下，释放出基质囊泡，且它具有ALP 活性及含有大量的钙磷，在基质囊泡内可引起钙磷沉积，从而形成磷灰石结晶，并将其释放到细胞外。在细胞外基质蛋白、细胞因子的作用下，可形成钙化结节，最终导致血管钙化。

2 冠状动脉钙化的临床危险因素

冠心病是由多因素引起的一种慢性心血管系统疾病，冠状动脉钙化的病因和发病机制也十分复杂。

2.1 年龄和性别

国内外的研究表明，冠状动脉钙化的发生、发展及程度与年龄和性别有着密切关系。Agatston 等［10-11］的研究发现，冠状动脉钙化诊断冠心病的敏感性随年龄增长而增加，特异性反而下降。经研究发现，冠状动脉钙化程度随着年龄的增长而增加，且男性一般重于同龄女性，经流行病学研究证实，绝经前妇女冠状动脉钙化的概率较小，而绝经后妇女的冠状动脉钙化斑块程度增加较快，接近于同龄男性。

Ensrud 等［12］的大样本调查表明，随着年龄的增长，与钙离子吸收有关的组织脏器的生理功能下降，使钙的摄入、吸收减少，血钙浓度降低，结果导致骨骼中钙离子的沉积减少，钙离子由骨骼中游离入血，使血钙异常升高，从而引起钙盐在血管内壁的沉积，最终导致动脉钙化。

雌激素的抗动脉粥样硬化作用主要在于其对血管壁的直接作用［13］，雌激素可通过改变动脉粥样硬化斑块内骨相关蛋白(骨桥蛋白、骨保护素等)的表达而调节动脉钙化过程［14］。雄激素对骨代谢的作用主要是促进成骨样细胞合成和分泌多种生长因子、骨基质蛋白等，从而促进血管钙化，因此年龄和性别对冠状动脉钙化的影响较大。

2.2 糖尿病

糖尿病是目前较常见的一种全身代谢紊乱性疾病，临床资料表明糖尿病患者动脉病变的程度比非糖尿病患者严重且广泛［15］，并且发生冠状动脉钙化的可能性明显增高。国外有学者通过大系列的回顾性研究，发现合并冠状动脉钙化的糖尿病患者，其病死率明显高于非糖尿病患者［16］。糖尿病患者糖代谢紊乱，细胞内糖酵解提供能量，可以激活ALP 活性，促进骨细胞样细胞的形成(成骨样细胞等)，同时促使骨相关蛋白的表达(骨桥蛋白、骨保护素、骨形态发生蛋白)［17］，最终导致血管钙化，所以在糖尿病患者中检测冠状动脉钙化具有非常重要的临床意义。

2.3 高血压

高血压是冠状动脉钙化的重要危险因素，经研究发现，收缩压、脉压与CT 观察到的冠状动脉钙化呈正相关，舒张压与其呈负相关，收缩压、脉压差越高冠状动脉钙化概率越高，冠状动脉钙化越严重［18］。血压长期升高，可以引起血管内皮损伤和/或功能障碍，从而使内膜对脂质的通透性增加，引发和加快冠状动脉粥样硬化的过程，从而可进一步促使斑块中骨细胞样细胞的形成、骨相关蛋白的表达，从而诱导血管矿化过程，最终导致血管钙化。

2.4 血脂

血脂在冠状动脉钙化的进展过程中起着重要的作用，血脂异常与冠状动脉粥样硬化发生的关系比较复杂，血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平与冠状动脉钙化的发生呈正相关，而血清高密度脂蛋白胆固醇水平与之呈负相关。血清LDL-C 水平可作为动脉粥样硬化的重要标志物。针对长期的高脂血症，增高的脂蛋白损伤内皮细胞功能，引起血管壁内细胞间的相互作用(单核细胞、巨噬细胞、泡沫细胞等)。另外，分泌的一些相关蛋白及细胞因子等可促使成骨样细胞的形成，促进钙盐沉积，最终导致血管钙化。他汀类药物降低血清LDL-C 的水平，从而抑制冠状动脉钙化的进展。

2.5 吸烟

吸烟也是冠状动脉钙化的重要影响因素。长期吸烟可抑制机体抗氧化能力，而加速LDL-C 的超氧化进程，导致血管内皮细胞损伤、变性、坏死，使血管内皮功能失调，并进一步促使冠状动脉粥样硬化的发生。另外，烟内的一些致突变物质，可引起VSMCs 的增生。在综合作用下，诱导VSMCs 向成骨样细胞转化，促使成骨样细胞的形成，并使骨相关蛋白表达，使细胞外基质矿化，最终导致血管钙化［19］。

2.6 高尿酸血症

高尿酸血症也是冠状动脉钙化的重要危险因素，存在代谢综合征的高尿酸血症患者，发生冠状动脉钙化或轻中度钙化演变为重度钙化的可能性比无代谢综合征者升高［20］，高尿酸血症可能通过损伤血管内皮功能和诱发炎症反应而参与冠心病的发生与发展。高尿酸引起氧化应激、氧自由基增多，使血管内皮细胞、VSMCs 受损，尿酸盐沉积在冠状动脉壁上可能加重冠状动脉钙化。

2.7 钙磷代谢紊乱

钙磷代谢紊乱与冠状动脉钙化密切相关，尤其是在尿毒症患者中表现得更为重要。在尿毒症患者中血管钙化较为常见，且死于心血管疾病的概率较高［21］。有研究证明，血磷升高，钙磷乘积增加，其冠状动脉疾病的危险性及猝死的风险性也相应的升高，而血钙与冠状动脉疾病的风险性无明显相关，认为血磷是冠状动脉疾病风险增加的主要因素。在非尿毒症患者中血磷浓度与冠状动脉疾病的严重程度也直接相关。维生素D 是钙磷代谢的主要调节激素。维生素D 的活性代谢物1，25-(OH)2D3 的主要作用是增加肠道的钙磷吸收，维持正常的血钙水平。关于维生素D 与血管钙化的研究有不同的报道，Watson 等［22］认为1，25-(OH)2D3 水平与冠状动脉钙化的程度呈负相关。这种负相关关系可能是骨质疏松伴血管钙化的一个重要原因。但其发生机制尚未阐明，有待于进一步探讨。

综上所述，冠状动脉钙化是多种因素相互作用的结果，其发生与年龄、性别、糖尿病、高血压、血脂紊乱、吸烟、代谢综合征等密切相关。另外还与炎症、内分泌激素、药物因素、肥胖及家族史等密切相关。所伴随危险因素越多，冠状动脉钙化的发生率越高。对冠心病的早期诊断具有重要意义。

3 冠状动脉钙化的评价方法

冠状动脉钙化是冠状动脉粥样硬化的一种重要病变，因此检测冠状动脉钙化在预测未来血管事件及病死率中起着重要的作用。一些无创性检查手段如常规心电图、动态心电图、心脏超声等检查，对冠状动脉钙化的诊断都有一定的局限。下面介绍几种比较常见的检查方法。

3.1 选择性冠状动脉造影

一直以来，冠状动脉造影被认为是诊断冠心病的“金标准”，不仅能对冠心病做出明确的诊断，而且还可以全面了解冠状动脉病变的严重程度。但是，冠状动脉造影作为一种有创的检查方法，具有潜在并发症的风险，而且操作复杂、检查费用高，需要住院观察。尤其是老年人在接受介入检查时有所顾忌，较难普及。更重要的是，冠状动脉造影对冠状动脉管壁病变尤其是冠状动脉钙化显示不理想，无法判断斑块病变的性质，所以冠状动脉造影在显示冠状动脉钙化及定量分析方面意义不大。

3.2 冠状动脉血管内超声

冠状动脉血管内超声(intravascular ultrasound，IVUS)是近年来出现的一种新的有创诊断手段，能精确地显示血管管腔形态和管壁结构，被认为是诊断冠状动脉粥样硬化及钙化的金标准［23］。IVUS 不仅能直接显示血管管腔及管壁的形态结构，还可以显示冠状动脉粥样硬化及钙化的病变范围、程度，并对斑块性质进行分类。所以，IVUS 对斑块的评价、监测及转归有重要价值。目前认为IVUS 比冠状动脉造影更为敏感，但其检查费也更为昂贵，而且这种有创性检查存在一定的并发症及风险性。另外超声导管无法通过严重狭窄的管腔，而且手术时间的延长使得辐射量增加，使得临床应用的推广受到限制。

3.3 多层螺旋CT

近年来临床上广泛应用的多层螺旋CT 为滑环式螺旋型连续多层扫描，具有时间分辨率、空间分辨率高及运动伪影少的特点，能从多个角度显示冠状动脉主干及其大的分支病变，可清晰、准确地显示冠状动脉粥样硬化及冠状动脉钙化程度。还具有无创、安全、简单、有效地显示冠状动脉病变，检查费用低，所获得的信息较多，具有较好的重复性，可对比每次的检查结果等特点。另外，借助计算机软件系统，利用多层螺旋CT 检测冠状动脉钙化积分，方法简便易行，其敏感性、特异性较高，在冠心病的诊断方面有很大的临床应用价值，特别是针对无症状高危险人群的筛查。因此，利用多层螺旋CT 检测冠状动脉钙化对冠心病的诊断具有重要意义。

4 定量评价冠状动脉钙化的方法和意义

冠状动脉钙化的量化分析可用于评价冠心病的发生、发展及严重程度，并可识别无症状的高危人群，对其进行预防干预，对冠心病患者的治疗、预后具有指导意义。目前在临床上评价冠状动脉钙化应用较多的方法为冠状动脉钙化积分。一方面利用其较高的阴性预测值，对于存在危险因素但无临床症状的年轻患者，利用钙化积分预测冠状动脉事件的可能性，及时进行控制危险因素的有效治疗;另一方面，利用钙化积分可以对冠心病患者进行危险分层，并给予适当的干预、治疗，从而减少心血管事件的发生。Agatston 在1990年采用电子束CT 进行钙化积分量化时规定:若CT 未见钙化，提示近年内冠状动脉事件的可能性＜10%:若钙化面积＜18 mm2，积分＜26，提示有程度较轻的冠状动脉粥样硬化;积分＞160，则提示严重的动脉粥样硬化［1］。美国心脏协会认为，如冠状动脉钙化积分＜10，则冠心病发生率很低;积分为11～400，则表明有冠状动脉狭窄存在，临床需加以重视;当积分＞400 时，则说明肯定有冠心病的存在，且具有高危险性。因此冠状动脉钙化积分对冠心病的筛选、诊断及病变程度的判断有重要意义。

目前临床上应用的评价冠状动脉钙化积分的方法主要是以下三种量化分析方法。

4.1 Agatston 积分法

1990年由Agatston 基于电子束CT 扫描的基础上提出的，Agatston 积分法(AS)为冠状动脉钙化提供了较为客观的量化分析方法，得到了医学界的认可并被广泛应用于临床。对于钙化面积＞1 mm2、CT 值≥130 HU 的区域确定为冠状动脉钙化斑块。计算公式为:AS=T∑(Af)………(T 为层厚，A 为钙化灶面积，f 为钙化密度因子)。因不同的钙化灶密度选用不同的钙化密度因子。密度因子记分规定:130～199 HU，为1 分;200～299 HU，为2 分;300～399 HU 为3 分;≥400 HU，为4 分。该积分法可以计算某一支血管的钙化分数，也可以计算总的冠状动脉钙化分数。由于在计算过程因不同钙化密度采用不同的钙化密度因子，而且噪声对CT 值的影响较大，导致AS 的积分计算方法准确性较差［24］。

4.2 体积积分

在Agatston 积分的基础上，Callister 提出体积积分(VS)，计算公式:VS=∑(AT)……(A 为钙化灶面积，T 为层厚)，VS 方法同样也需要确定CT 值≥130 HU为冠状动脉钙化斑块。VS 方法计算的是钙化斑块的体积，而与钙化密度没有关系。VS 较AS 有所改进，但是VS 方法受部分容积效应的影响，使得钙化分数准确性较差［25］。

4.3 质量积分

Hong 提出了计算钙化灶质量的方法。在CT 扫描中，CT 值间接地反映了被扫描体的密度值。钙化质量积分(MS)是对钙化斑块CT 值进行校正，并换算出等效钙浓度，计算公式:MS=∑(ATD)……(A 代表钙化灶面积，T 为层厚，D 为钙浓度)，目前认为MS 变异性较小，有可能成为今后临床应用的主要方法［26］。

现在大部分的计算机软件同时提供了以上三种积分方式，可同时采用不同的积分方式获得同一冠状动脉的钙化积分。

5 冠状动脉钙化的防治

随着老龄化社会的到来，冠心病是老年人的常见病，而冠状动脉钙化在老年人中普遍存在。因此，冠状动脉钙化的预防及治疗具有重要的意义。冠状动脉钙化是冠状动脉粥样硬化斑块内钙盐的沉积，其钙盐的主要成分是羟磷灰钙，它是一种高度不可溶解的物质。所以说，从动脉血管壁上去除沉积的钙盐相当困难。尽管冠状动脉旋磨术能够有效去除冠状动脉的钙化斑块，但此手术复杂、风险巨大、费用昂贵。到目前为止，还没有有效的药物来治疗血管钙化。所以说，血管钙化的预防尤其重要。下面列举一些重要的预防措施:首先，控制相关危险因素，例如:高血压、高血脂、高血糖、吸烟等。其次，注意饮食，避免高钙、高磷、高钠饮食，避免血离子的紊乱。再次，纠正代谢紊乱综合征及慢性炎症反应，避免加快冠状动脉钙化的进程。此外，研究发现早期的他汀类药物干预治疗可以缓解冠状动脉钙化的进展［27］。应用血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂有可能改善血管顺应性，缓解冠状动脉钙化的进展。钙通道拮抗剂、激素疗法、磷酸盐结合剂等已经在小规模试验中被证实可以减慢钙化的进展，但仍缺乏大规模的临床研究证实。

6 小结

冠状动脉钙化是多种因素相互作用的结果，多与冠状动脉粥样硬化伴随。冠状动脉钙化积分作为一种无创、安全、有效地检测方法，可有效地反映粥样斑块负荷量，评估冠状动脉钙化的严重程度，从而对心血管疾病的预防和治疗起到指导作用。但目前还没有针对冠状动脉钙化的有效治疗方案，严重影响了疾病的预后，它仍然是目前心血管疾病治疗面临的挑战之一［28］。

［1］Wexler L，Brundage B，Crouse J，et al.Coronary artery calcification:pathophysiology，epidemiology，imaging methods，and clinical implications:a statement for health professions from the American Heart Association［J］.Circulation，1996，94:1175-1192.

［2］Cheema AN，Nili N，Li CW，et al.Effects of intravascular cryotherapy on vessel wall repair in balloon-injured rabbit iliac artery model［J］.Cardiovasc Res，2003，59:222-233.

［3］Guo W，Morrisett JD，DeBakey ME，et al.Quantification in situ of crystalline cholesterol and calcium phosphate hydroxyapatite in human atherosclerotic plaques by solid-state magic angle spinning NMR［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2000，20:1630-1636.

［4］Dellegrottaglie S，Sanz J，Rajagopalan S.Molecular determinants of vascular calcification:a bench to bedside view［J］.Curr Mol Med，2006，6(5):515-524.

［5］Hruska KA.Vascular smooth muscle cells in the pathogenesis of vascular calcification［J］.Circ Res，2009，104(6):710-711.

［6］Fitzpatrick LA，Severson A，Edwards WD，et al.Diffuse calcification in human coronary arteries.Association of osteopontin with atherosclerosis［J］.J Clin Invest，1994，94:1597-1604.

［7］Ragnauth CD，Warren DT，Liu Y，et al.Prelamin A acts to accelerate smooth muscle cell senescence and is a novel biomarker of human vascular aging［J］.Circulation，2010，121(20):2200-2210.

［8］Borras T，Comes N.Evidence for a calcification process in the trabecular meshwork［J］.Exp Eye Res，2009，88(4):738-746.

［9］崔晓暄，王士雯，齐鹏.体外血管钙化模型中骨钙素的分泌和Z 型胶原的表达［J］.心肺血管病杂志，2001，20(3):176-178.

［10］Agatston AS，Janowitz WR，Hildner FJ，et al.Quantity of coronary artery calcium detected by electron beam computed tomography in asymptomatic subjects and angiographically studied patients［J］.Mayo Clin Proc，1995，70:223-232.

［11］Devries S，Wolfkiesl C，Fusman B，et al.Influence of age and gender on the presence of coronary calcium detected by ultrafast computed tomography［J］.J Am Coll Cardiol，1995，25:76-82

［12］Ensrud KE，Nevitt MC，Yunis C.Correlates of impaired function in old women［J］.J Am Geriatr Soc，1994，42(5):481-489.

［13］Mendelsohn ME.Protective effects of estrogen on the cardiovascular system［J］.Am J Cardiol，2002，89:12E-17E.

［14］Saika M，Inoue D，Kido S，et al.17β-estradiol stimulates expression of osteoprotegerin by a mouse stromal cell line，ST-2，via estrogen receptor-a［J］.Endocrinology，2001，142:2205-2212.

［15］钱荣立.糖尿病与血脂异常［J］.中国糖尿病杂志，2002，10(3):125-126.

［16］Paolo R，Leslee JS，Daniel SB，et al.Prognostic value of coronary artery calcium screening in subjects with and without diabetes［J］.J Am Coll Cardiol，2004，43:1663-1669

［17］Csiszar A，Smith KE，Koller A，et al.Regulation of bone morphogenetic protein-2 expression in endothelial cells:role of nuclear factor-kappaB activation by tumor necrosis factor-alpha，H2O2，and high intravascular pressure［J］.Circulation，2005，111(18):2364-2372.

［18］Allison MA，Manson JE，Langer RD，et al.Association between different measures of blood pressure and coronary artery calcium in postmenopausal women［J］.Hypertension，2008，52(5):833-840.

［19］Guthikonda S，Sinkey C，Barenz T，et al.Xanthine oxidase inhibition reverses endothelial dysfunction in heavy smokes［J］.Circulation，2003，107(3):416-421.

［20］Santos RD，Nasir K，Orakzai R，et al.Relation of uric acid levels to presence of coronary artery calcium detected by electron beam tomography in men free of symptomatic myocardial ischemia with versus without the metabolic syndrome［J］.Am J Cardiol，2007，99(1):42-45.

［21］Folcy RN，Parfrey PS，Sarnak MJ.Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease［J］.Am J Kidney Dis，1998，32(5 suppl 3):S112-S119.

［22］Watson KE，Abrolat ML，Malone LL，et al.Active serum vitamin D levels are inversely correlated with coronary calcification［J］.Circulation，1997，96(6):1755-1760.

［23］Nicholls SJ，Tuzcu EM，Wolski K，et al.Coronary artery calcification and changes in atheroma burden in response to established medical therapies［J］.J Am Coll Cardiol，2007，49:263-270.

［24］Achenbach S，Ropers D，Mohlenkamp S，et al.Variability of repeated coronary artery calcium measurements by electron beam tomography［J］.Am J Cardiol，2001，87(2):210-213.

［25］Callister TQ，Cooil B，Raya SP，et al.Coronary artery disease:improved reproducibility of calcium scoring with an electron-beam CT volumetric method［J］.Radiology，1998，208(3):807-814.

［26］Hoffmann U，Siebert U，Bull-Stewart A，et al.Evidence for lower variability of coronary artery calcium mineral mass measurements by multi-detector computed tomography in a community-based cohort-consequence for progression studies［J］.Eur J Radiol，2006，57(3):396-402.

［27］Goh VK，Lau CP，Mohlenkamp S，et al.Outcome of coronary plaque bruden:a 10-year follow-up of aggressive medical management［J］.Cardiovasc Ultrasound，2010，8(1):5.

［28］Madhavan MV，Tarigopula M，Mintz GS，et al.Coronary artery calcification:pathogenesis and prognostic implications［J］.J Am Coll Cardiol，2014，63(17):1703-1714.