非小细胞肺癌脑转移治疗进展＊

蒲廷 李爽 熊娟 吴敬波综述 李光明审校

（1.泸州医学院附属医院肿瘤科，四川 泸州646000；2.川北医学院第二临床医学院·南充市中心医院肿瘤中心，四川 南充637000；3.广安市人民医院肿瘤科，四川 广安638000）

肺癌是全球最为常见的恶性肿瘤之一，非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的80%，其中30%～43%的患者在疾病的进展过程中出现脑转移，肺腺癌患者脑转移率超过50%［1］。虽然近20年来脑转移的诊断和治疗有较显著的进展，但患者生存期改善不明显［2］。本文对非小细胞肺癌脑转移的治疗进展进行综述，以供基础与临床研究参阅。

1 预防性全脑照射（PCI）

小细胞肺癌（SCLC）的治疗现已常规预防性全脑照射（PCI）。随机对照试验结果证明PCI在降低颅内转移风险的同时，还在一定程度上与患者总生存期延长相关［3］。但PCI对非小细胞肺癌的治疗却未起到类似的作用。三个研究组分别开展了关于PCI能否降低非小细胞肺癌患者脑转移率并延长患者生存期的研究，德国的一项Ⅱ期临床试验结果显示Ⅲ期非小细胞肺癌患者三联疗法后接受PCI，能减少颅内肿瘤复发［4］。另一项Ⅲ期实验也得到了类似的结果［5］。美国放射治疗协作组（RTOG）对356例Ⅲ期非小细胞肺癌患者接受PCI治疗的随机试验结果显示试验组与对照组总生存期和1年无病生存期无明显统计学差异，但接受PCI治疗的患者出现脑转移的风险低于对照组（7.7%vs.18%，P＝0.004），两组患者生存质量的比较无明显差异［6］。PCI对非小细胞肺癌患者生存的影响，还需要更多的随机实验进行研究。

2 全脑放疗（WBRT）

自20世纪60年代以来，全脑放疗（WBRT）一直被视为非小细胞肺癌脑转移的标准治疗及颅内多发转移的主要治疗手段［7］。目前常用的剂量分割方案为30Gy／10f或20Gy／5f。虽然自20世纪70年代以来，肿瘤学家们一直在探寻新的剂量分割方案，但近期两项相关系统评价结果认为修改当前方案（30Gy／10f，20Gy／5f）的条件还不成熟［8，9］。

以往的文献报道全脑放疗可提高局控率。Li等认为短期的全脑放疗是缓解神经系统症状最有效的治疗，并能提高患者生活质量［10］。D.Rades［11］等对514仅接受全脑放疗的非小细胞肺癌脑转移患者进行了回顾性分析，试验设测试组（257例）和验证组（257例），每组按生存分数分为三个亚组（A：5～9分，B：11～12分，C：15分），测试组6个月生存率分别为9%、54%、79%。验证组结果类似，两组比较无明显差异。Langley等［12］将全脑放疗联合最佳支持治疗（OSC）同单纯接受最佳支持治疗的非小细胞肺癌脑转移患者进行随机对照研究，对当前纳入的151例患者（计划纳入534例）进行了分析，WBRT＋OSC组的中位生存时间为49天（95%置信区间［CI］：39～61）；单纯OSC组中位生存时间为51天（95%CI：27～57），差异无明显统计学意义。对于全脑放疗能否使脑转移患者，特别是预后不良的非小细胞肺癌脑转移患者生存获益，目前还需要更多高级别证据的支持。

3 手术治疗

非小细胞肺癌脑转移手术治疗具有选择性，转移灶数目较少时多选择手术治疗。最新的指南（NCCN，ACCP）推荐对可切除的单个病灶脑转移患者手术治疗［13，14］。Hart等［15］的meta分析结果显示同单纯WBRT相比，WBRT联合手术延长了患者功能独立生存时间（HR：0.42，95%CI：0.22～0.82，P＝0.01），减少了神经系统相关性死亡事件（RR：0.68，95%CI：0.43～1.09，P＝0.11），但对患者生存期的影响无明显统计学差异（HR：0.72，95%CI：0.34～1.55，P＝0.40）。手术对控制局部病情有利，但较高的手术床内复发率或颅内其他部位转移率值得我们关注［7］。Patchell等［16］的试验结果显示术后给予全脑放疗可降低局部复发的风险，减少颅内其他部位的新发转移。Kocher等报道了类似的结果［17］。但两试验中患者生存期均未增加。Soffietti等的一项Ⅲ期临床试验发现手术或立体定向放射外科（SRS）治疗后辅以WBRT，患者健康相关性生活质量（HRQOF）低于单纯手术或SRS治疗者［18］。尽管缺乏生存获益以及具有相对较差的HRQOF，指南仍推荐术后辅以全脑放疗以降低颅内转移的风险［13，19］。

4 立体定向放射外科

立体定向放射外科（SRS）使用小而准的离子化光束辐射来传递放疗目标剂量，该技术减少了周围正常组织的辐射剂量，因而可减轻神经认知功能副反应。有研究报道SRS的生存预后同手术切除相当［20］。但SRS是否能取代手术目前存有争议。Muacevic等［21］对64例仅有单个颅内转移灶患者接受手术联合全脑放疗或单纯SRS进行随机对照研究，结果显示两组患者中位生存期无差异，SRS组具有较好的1年局控率（96.8%vs.82%，P＝0.06），联合组1年颅内新发转移风险低于单纯SRS组（3%vs.25.8%，P＝0.04）。虽然目前还没有一级证据证明SRS和手术效果相当，但现有证据认为对可手术的脑转移患者实施SRS，患者无明显损益［22］。Minniti等［23］的前瞻性Ⅱ期临床试验将66例接受了SRS＋WBRT治疗的非小细胞肺癌脑转移患者（2～3处转移病灶），同66例单纯WBRT治疗的非小细胞肺癌脑转移患者进行了比较研究，联合组中位生存时间为10.3个月，单纯 WBRT组为7.2个月（P＝0.005）。Ma等［24］回顾性分析了55例仅接受SRS治疗和157例SRS＋WBRT联合治疗的非小细胞肺癌脑转移患者，结果显示SRS＋WBRT使颅内多发转移的非小细胞肺癌患者中位生存时间增加（13vs.8个月，P＝0.031），生存获益分析具有统计学意义（P＝0.01），但对单个转移灶的患者没有生存优势。虽然这些研究所形成的证据级别较低，但还是能证明全脑放疗联合SRS能让有2～4个脑转移灶的非小细胞肺癌患者获益。

5 化疗

化疗药物因其难以透过血脑屏障，因而较少应用于脑转移的治疗。最近的研究发现脑转移患者血脑屏障对化疗药物有一定的通透性。化疗药物在脑转移治疗中的应用逐渐增加，其治疗模式主要是与全脑放疗联合。替莫唑胺（temozolomide）主要用于恶性神经胶质瘤和转移性黑色素瘤的治疗，有研究报道其对脑转移患者有效。最近一项纳入了替莫唑胺联合全脑放疗对比单纯全脑放疗的随机对照试验的meta－分析结果显示两者联合提高了颅内肿瘤治疗的反应率，但胃肠道反应和骨髓抑制反应增加［25］。Tsao等［9］的系统评价结果认为化疗联合全脑放疗没有延长患者生存期，而增加了毒副反应。Neuhaus等将拓扑替康与全脑放疗联合治疗非小细胞肺癌脑转移患者，结果显示总生存期没有延长，不良事件增加［26］。Liu等对19项化疗联合全脑放疗与单纯全脑放疗治疗非小细胞肺癌脑转移的随机实验结果进行了meta分析，其中5项为替莫唑胺与全脑放疗联合，分析结果认为化疗与全脑放疗的联合提高了客观反映率（OR：2.30，95%CI：1.79～2.98），但增加了毒副反应［27］。虽然化疗与放疗的联合提高了客观反应率，但其毒副反应值得我们关注，化疗及其与放疗的联合对非小细胞肺癌脑转移患者生存改善的作用，还有待进一步的研究。

6 靶向治疗

靶向治疗是针对参与肿瘤发生发展过程的细胞信号传导和其他生物学途径的治疗手段。目前用于治疗非小细胞肺癌的靶向药物主要有两类：一是针对EGFR突变患者的络氨酸激酶受体抑制剂（TKIs），主要有吉菲替尼（Gefitinib）和厄洛替尼（Erlotinib）；二是对棘皮动物微管相关类蛋白4与间变性淋巴瘤激酶融合基因（EML4－ALK）阳性患者有效的克唑替尼（Crizotinib）［28］。Wu等给予肺腺癌及无症状的脑转移患者TKIs药物治疗，其中48例患者无进展生存期（PFS）为9.7个月，EGFR检测阳性患者中位无进展生存期为15.2个月［29］。Welsh等报道厄洛替尼联合全脑放疗治疗非小细胞肺癌脑转移的患者，毒副反应很低，阳性反应率为86%，中位生存时间为11.8个月［30］。近期RTOG一项随机对照试验结果显示SRS＋WBRT联用替莫唑胺或厄洛替尼对患者中位生存时间的延长没有明显统计学意义［31］。EGFR－TKIs与全脑放疗联合方案还有待进一步的研究。我们期望EGFR－TKIs能成为EGFR突变阳性肺癌患者的一种合理的前期治疗策略。克唑替尼治疗EML4－ALK阳性的非小细胞肺癌疗效显著［32］，但对EML4－ALK阳性的非小细胞肺癌脑转移患者治疗效果较差，这可能与其不能较好的通过血脑屏障有关。

7 小结与展望

目前的研究显示PCI能降低非小细胞肺癌患者脑转移和颅内肿瘤的复发风险，但能否使患者生存获益还不明了。全脑放疗仍是目前非小细胞肺癌脑转移的标准治疗，新的剂量分割方案的研究结果还不足以改变标准剂量分割方案，单纯全脑放疗使患者生存获益有限，因而对联合方案的研究成为近年的热点。手术切除治疗非小细胞肺癌脑转移具有选择性，对可切除的单个病灶的脑转移患者可选择手术治疗。手术治疗复发率和颅内其他部位的转移率较高，应该予以重视。手术联合全脑放疗可增加患者的功能独立生存时间，减少神经系统相关性死亡事件的发生以及降低局部复发的风险，但患者的健康相关性生活质量降低，也未使患者生存获益。SRS能否取代手术治疗单个或寡转移灶目前存在争议，现有的证据认为对可手术的脑转移患者实施SRS，患者无明显损益。SRS辅以全脑放疗是目前的主要治疗模式，较单用SRS，联合模式能让有2～4个脑转移灶的非小细胞肺癌患者获益。化疗联合全脑放疗虽能提高颅内肿瘤治疗的反应率，但增加了毒副反应，同时对患者生存期的延长无益。靶向治疗亦是近年的研究热点，用于非小细胞肺癌脑转移的治疗时其主要与全脑放疗联合使用，EGFRTKIs联合全脑放疗治疗非小细胞肺癌脑转移还有待进一步的研究，期望其能成为EGFR突变阳性肺癌患者的一种合理的前期治疗策略。

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