比伐卢定在急性冠状动脉综合征患者PCI中的应用进展

魏恒争 综述 木胡牙提 审校

(新疆医科大学第一附属医院综合心脏内科，新疆 乌鲁木齐830054)



比伐卢定在急性冠状动脉综合征患者PCI中的应用进展

魏恒争 综述 木胡牙提 审校

(新疆医科大学第一附属医院综合心脏内科，新疆 乌鲁木齐830054)

肝素因起效快、抗凝效果稳定，已常规应用于经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)中，预防血栓和缺血性并发症，但也存在一定的不足，肝素诱导的血小板减少症，肝素引起的血小板活化。与肝素相比，直接凝血酶抑制剂比伐卢定在西方国家已广泛应用于PCI中抗凝治疗，其特点是安全性好，严重出血事件显著减少[1]，抗凝效果可预测性较强，无需重复监测凝血功能[2]，以及对血小板活性的抑制作用。现综述比伐卢定在急性冠状动脉综合征患者PCI的临床应用进展。

1 非ST段抬高型急性冠状动脉综合征

REPLACE-2是一个随机双盲多中心对照研究，共纳入6 010例急诊或择期PCI的患者被随机分为2组，比伐卢定组[0.75 mg/kg 静脉推注，然后1.75 mg/(kg·h)静脉滴注，n=2 999]加临时血小板膜糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，肝素(65 U/kg 静脉推注，n=3 001)加计划GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂组。研究结果表明，比伐卢定组和肝素组的主要复合终点：30 d死亡、急性再次血运重建、心肌梗死及住院期间严重出血事件发生率差异无统计学意义(9.2%∶10.0%，P=0.32)。但比伐卢定组住院期间严重出血事件、血小板减少症发生率明显低于肝素加计划GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂组。比伐卢定组1年病死率的降低趋势持续存在，表明比伐卢定在PCI患者中效果持久、稳定，病死率也较低。

比伐卢定血管成形术治疗(bivalirudin angioplasty treatment)研究是一个在PCI中比较应用比伐卢定与肝素的多中心随机双盲对照研究，共纳入4 089例不稳定型心绞痛患者随机分成2组，术前随机给予肝素[175 U/kg静脉推注，以15 U/(kg·h)维持活化凝血时间> 350 s]或比伐卢定[1.0 mg/kg静脉推注，以2.5 mg/(kg·h)静脉滴注4 h，最后0.2 mg/(kg·h)维持14～20 h]。研究表明2组间住院期间主要复合终点心肌梗死、死亡、主动脉内球囊反搏、急性血管闭塞、再次冠状动脉血运重建、紧急经皮冠状动脉旁路移植术发生率无显著差异。然而，比伐卢定组严重出血事件及输血发生率较肝素组明显下降。肝素组严重出血事件的发生率较高可能是应用大剂量肝素所致。该研究表明，在预防不稳定型心绞痛的冠状动脉血运重建过程中，缺血性并发症发生率比伐卢定组与大剂量肝素组无明显差异，比伐卢定组严重出血事件发生率也有下降趋势。

ACUITY研究是另一个在急性冠状动脉综合征患者PCI过程中比较比伐卢定和肝素应用的多中心随机对照研究。该研究选取13 819例不稳定型心绞痛和非ST段抬高型心肌梗死患者被随机分配到3个治疗组：低分子肝素/肝素加GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂组(n=4 603)、比伐卢定加GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂(n=4 604)、比伐卢定组(n=4 612)。该研究结果显示：肝素加GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂组和比伐卢定加GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂组在30 d严重出血事件(5.7%∶5.3%，P=0.38)或主要复合缺血事件(7.3%∶7.7%，P=0.39)差异无统计学意义；在30 d复合缺血事件比伐卢定组与肝素加GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂组(7.8%∶7.3%，P=0.32)无统计学差异，但其严重出血率明显降低(3.0%∶5.7%，P=0.001)。随访1年结果显示复合缺血事件或病死率3组间无显著差异[3]。ACUITY研究表明，在不稳定型心绞痛和非ST段抬高型心肌梗死中，肝素加GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂与比伐卢定(联用或不联用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂)效果相当。比伐卢定组较肝素加GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂组严重出血事件减少。

2 ST段抬高型心肌梗死

HORIZONS-AMI试验是一项在ST段抬高型心肌梗死患者中比较比伐卢定与肝素应用的大型随机对照实验[4]，共入选了3 602例接受PCI的ST段抬高型心肌梗死患者随机分为2组，1 800例患者接受比伐卢定治疗[0.75 mg/kg静脉推注，然后1.75 mg/(kg·h)静脉滴注]，1 802例患者接受肝素(60 U/kg静脉推注，调整剂量维持活化凝血时间在200～250 s)加GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂治疗，所有的患者均服用阿司匹林，服用氯吡格雷负荷剂量的患者为95%。30 d主要终点包括严重出血及相关不良临床事件(包括靶血管再次血运重建、再次心肌梗死、脑卒中及死亡)。比伐卢定组较肝素加GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂组30 d不良临床事件明显下降。比伐卢定组血小板减少症发生率也明显下降，而术后24 h支架内血栓形成发生率较高，30 d心源性死亡发生率较低。30 d内支架内血栓形成及主要心血管不良事件发生率差异无统计学意义。随访1年结果显示，单用比伐卢定严重出血及相关不良临床事件显著降低，但是主要不良心血管事件及支架内血栓形成无明显改善，1年比伐卢定组心源性病死率也有所下降[5]。随访3年的结果表明：单用比伐卢定严重出血率(6.9%∶10.5%，P=0.000 1)、心源性病死率(2.9%∶5.1%，P=0.001)以及全因死亡率(5.9%∶7.7%，P=0.03)均明显改善[6]。

EUROMAX试验是另一项在ST段抬高型心肌梗死患者中比较比伐卢定与肝素应用的多中心大型随机对照研究[7-8]。共入选2 198例ST段抬高型心肌梗死患者随机分为比伐卢定组(转运途中接受比伐卢定治疗)和肝素组(联用或不联用GPⅡb/Ⅲa拮抗剂)。所有患者均服用P2Y12拮抗剂和阿司匹林治疗。30 d主要终点包括严重出血或非经皮冠状动脉旁路移植术相关的死亡等复合终点事件，次要终点包括再次心肌梗死、非冠状动脉旁路移植术相关的大出血或死亡等复合终点事件。研究发现，比伐卢定组较肝素组发生主要终点事件(5.1%∶8.5%，P=0.001)及次要终点事件(6.6%∶9.2%，P=0.02)有所下降。比伐卢定组较对照组大出血事件发生率(2.6%∶6.0%，P<0.001)也明显下降。然而，比伐卢定组急性支架血栓形成风险(1.1%∶0.2%，P=0.007)高于肝素组。2组患者心肌再梗死发生率(1.7%∶0.9%)以及病死率(2.9%∶3.1%)无显著差异。因此，在转运途中接受比伐卢定治疗对于拟行PCI的患者发生大出血事件的风险降低，而急性支架内血栓形成的风险有所增加。然而，在转运途中接受比伐卢定治疗患者30 d的临床预后有所改善。在HORIZONS-AMI试验中，比伐卢定组急性支架血栓形成风险增加的可能由于PCI术后比伐卢定的停用，服用P2Y12拮抗剂抗血小板聚集效果还不明显，在这个时间窗内易形成急性支架内血栓，而由于肝素组应用GPⅡb/Ⅲa拮抗剂，其急性支架内血栓形成风险发生延迟或下降[9-10]。而且在EUROMAX研究中，比伐卢定组急性支架内血栓形成风险同样高于肝素组，提示服用P2Y12拮抗剂或比伐卢定低剂量延长使用发生急性支架内血栓形成的风险均不能有效降低。服用P2Y12拮抗剂在ST段抬高型心肌梗死患者中抗血小板聚集药效的发生延迟，因此预防急性支架内血栓形成需要快速有效的抗栓药物，例如静脉内使用抗血小板聚集药物[11-12]。

BRIGHT实验是一项比较比伐卢定与肝素在急性心肌梗死患者中，应用的大型多中心随机开放的临床实验[13]，在该研究中，纳入中国2 194例进行急诊PCI的急性心肌梗死患者随机分为肝素组(100 U/kg静脉推注，维持活化凝血时间不超过225 s)，肝素加替罗非班组[肝素60 U/kg静脉推注，替罗非班 10 μg/kg静脉推注，随后0.15 μg/(kg·min)微量泵泵入，维持18～36 h]，比伐卢定组[0.75 mg/kg静脉推注，随后1.75 mg/(kg·h)静脉滴注，术后维持30 min～ 4 h，必要时 0.2 mg/(kg·h)，静脉滴注，不超过20 h]。所有患者术前口服负荷剂量阿司匹林和氯吡格雷。主要终点30 d内净临床不良事件，包括主要不良心脏和脑血管事件(再次心肌梗死、靶血管再次血运重建、脑卒中、死亡)和出血。次要终点包括30 d血小板减少症、30 d或1年的支架内血栓形成。研究结果显示：比伐卢定组较肝素组和肝素加替罗非班组(4.1%∶7.5%∶12.3%，P<0.001)30 d出血事件显著下降。比伐卢定组较肝素组和肝素加替罗非班组30 d净临床不良事件有所减少。各组间30 d主要不良心脏或脑血管事件、支架内血栓形成、血小板减少症差异无统计学意义，术后24 h急性支架内血栓无统计学差异。随访1年结果同样显示，比伐卢定组出血及相关不良临床事件显著降低，但是主要不良心脏和脑血管事件及支架内血栓形成无明显差异。比伐卢定组净临床不良事件降低主要得益于比伐卢定组较低出血事件发生率。在BRIGHT实验中，比伐卢定组较对照组发生急性支架内血栓风险无统计学差异，可能原因是PCI后给予高剂量比伐卢定[1.75 mg/(kg·h)，给药时间中位数180 min]，其具有抑制血小板活性的作用[14]，从而可能在早期风险期提供了足够的抗血栓作用。并且就目前研究来说，PCI后给予高剂量比伐卢定并不增加出血事件的发生率[15]。

3 总结

在不稳定型心绞痛、非ST段抬高型心肌梗死及ST段抬高型心肌梗死的急诊和择期PCI应用中，比伐卢定预防PCI缺血性事件与肝素相当，但其安全性好，严重出血事件发生率较低，还可以减少发生血小板减少症。2011年ACCF/AHA/SCAI PCI指南建议，比伐卢定可用于PCI术常规抗凝治疗(Ⅰ，B)[16]，而肝素诱导血小板减少症患者可用比伐卢定的抗凝治疗(Ⅰ，B)。2012年欧洲心脏协会ST段抬高型心肌梗死诊断与治疗指南建议将比伐卢定作为直接PCI的常规抗凝药物(Ⅰ，B)[17]。此外，2012年中国PCI指南也加入了比伐卢定的相关内容，并建议：比伐卢定可用于非ST段抬高急性冠状动脉综合征(中高危缺血风险组、极高危缺血风险组)与ST段抬高型心肌梗死患者的抗凝治疗(Ⅰ，B)[18]。2013年ACCF/AHA ST段抬高型心肌梗死指南建议：PCI前无论是否应用过普通肝素，均推荐应用比伐卢定(Ⅰ，B)。对于出血风险高的患者进行直接PCI时，单用比伐卢定优于联用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂和普通肝素[19]。2014年ACC/AHA非ST段抬高型急性冠状动脉综合征诊疗指南：比伐卢定可用于非ST段抬高型急性冠状动脉综合征患者PCI常规抗凝治疗(Ⅰ，B)[20]。综上所述，比伐卢定可替代肝素用于PCI的抗凝治疗，且安全有效，在冠状动脉介入治疗中有很好的临床应用前景。

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Advance in Research of Bivalirudin During Percutaneous Coronary Intervention in Patients with Acute Coronary Syndrome

WEI Hengzheng, MUHU Yati

(DeparmentofCardiology,TheFirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniverity,Urumqi830054,Xinjiang,China)

比伐卢定是一种直接凝血酶抑制剂，2000年美国食品药品监督管理局批准其应用于临床。比伐卢定通过抑制凝血酶的活性位点起效，国内外将其与其他常用的抗栓药物进行了比较研究，认为比伐卢定可以替代肝素和血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻滞剂应用于手术过程中的抗栓治疗。现综述比伐卢定在急性冠状动脉综合征患者经皮冠状动脉介入术方面的临床研究进展。

急性冠状动脉综合征；肝素；血小板膜糖蛋白类；比伐卢定；经皮冠状动脉介入术

Bivalirudin,as a direct thrombin inhibitor,was approved by FDA in 2000.It can inhibit the active site of thrombin.It is reposed by studies that as compared with other commonly used anticoagulants,bivalirudin can be a substitute for heparin or glycoproteinⅡb/Ⅲa inhibitors in patients undergoing invasive treatment.This article reviews the advance in research of bivalirudin during percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndrome.

acute coronary syndrome;heparin;glycoprotein Ⅱb/Ⅲa inhibitors; bivalirudin; percutaneous coronary intervention

国家自然科学基金(81260036)

魏恒争 (1986—)，住院医师，在读硕士，主要从事冠心病研究。Email:568862752@qq.com

木胡牙提，Email:muhuyati @163.com

1004-3934(2015)06-0725-04

R541.4；R973+.2

A

10.3969/j.issn.1004-3934.2015.06.017

2015-06-09