乳腺癌患者治疗后妊娠的研究进展

王 竹，吕 青，王艳萍综述，陈 洁△审校

(四川大学华西医院:1.肿瘤分子诊断研究室；2.甲状腺乳腺外科，成都 610041)

·综 述·

乳腺癌患者治疗后妊娠的研究进展

王 竹1，吕 青2，王艳萍1综述，陈 洁2△审校

(四川大学华西医院:1.肿瘤分子诊断研究室；2.甲状腺乳腺外科，成都 610041)

乳腺肿瘤；妊娠；研究进展

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤。虽然乳腺癌好发于40岁左右，但仍有一部分患者非常年轻，诊断时年龄小于35岁，甚至小于30岁。有研究表明，在发达国家10%的乳腺癌患者诊断时小于40岁，而在发展中国家这个比例高达25%[1]。我国乳腺癌高发年龄较西方国家年轻，发病年龄小于45岁的乳腺癌病例约占27.3%[2]，故年轻乳腺癌患者的比例可能更高。虽然以前不少研究认为年轻乳腺癌患者预后较差，但是随着近10年乳腺癌诊治水平的提高，这部分患者的预后已经得到了明显的改善。

如今，随着经济社会的发展，第一胎生育的时间不断推后。在德国，平均初产年龄为29.8岁，澳大利亚的调查也显示其2010年的平均初产年龄为28.9岁，生育高峰在1999年为25～29岁，2000年为30～34岁，而到2003年推迟到35～39岁[3]。我国城市人口初产的年龄也逐渐推后。因此不少年轻乳腺癌患者患病时还未生育。对于这部分未生育的乳腺癌患者来说，乳腺癌治疗后妊娠对患者本人及其家庭都是非常重要的问题。但由于以前对这方面的报道及关注较少，不少指南也没有关于乳腺癌治疗后妊娠的明确说明。因此全面的认识乳腺癌治疗后妊娠的问题非常重要。

1 乳腺癌患者对妊娠的需要

由于年轻乳腺癌患者预后相对较差，以及对怀孕可能会增加乳腺癌复发的担心，传统观念认为怀孕和治疗肿瘤比微不足道，乳腺癌患者对妊娠的关心也很低。但Ganz等[4]调查了577例，诊断乳腺癌后12个月小于50岁的患者，其中5%的患者成功生育，11%想要小孩，12%正为怀孕进行治疗，7%试着怀孕，17%想生2胎以上。Partridge等[5]回顾了一个专门针对年轻乳腺癌患者的网络登记的数据库的资料[Young Survival Coalition (YSC)，www.youngsurvival.org]，一共纳入了657例患者，56%的患者在诊断乳腺癌时，想要1个或更多孩子，而73%的患者表示对她来说生育能力是重要的。而且诊断乳腺癌时越年轻，受教育越高，未婚，全职工作，保乳的患者对以后妊娠的需求更高。甚至Camp-Sorrell等[6]研究也提示，生育能力的下降会严重影响患者年轻患者的心理健康。

所以，年轻患者，特别是没有小孩的患者对妊娠是非常关心，也是很想要生育小孩的。不少研究显示，很多患者认为其乳腺癌诊断后，在治疗前医生并没有仔细的同患者讨论生育的问题，都是后来有了配偶后才发现不能怀孕了。Duffy等[7]研究也发现，如果和患者讨论时，只问：你是否还要小孩，或者你是否有个完整的家庭，往往不能引起患者对不孕和绝经这个后遗症的重视。同时，有研究发现在诊断后就讨论生育的问题，而不是在辅助治疗前讨论，效果更好。

2 乳腺癌患者妊娠对乳腺癌预后的影响

由于乳腺癌是一种激素相关的癌症，而怀孕时体内雌激素和孕激素水平都大大升高，很多患者甚至医生都认为乳腺癌的患者，特别是Lumina A 或B型的患者，如果怀孕会增加复发或转移的风险。因此，以往乳腺癌患者大都被认为不应该怀孕，甚至在发生怀孕的患者中，高达30%的流产是由医生建议的[8]。

Azim等[9]Meta分析纳入了14个研究，总共1 244例乳腺癌后继发妊娠患者，其结果显示乳腺癌治疗后妊娠不影响总生存率。比利时的Azim等[11]将欧洲5个医院的333例乳腺癌后继发妊娠的患者按1∶3的比例同未怀孕患者进行配对分析，也发现同非怀孕患者相比怀孕不会影响乳腺癌的预后。

而Mueller等[11]使用美国国家癌症中心(SEER) 项目的数据，回顾性分析了438名小于45岁的乳腺癌后妊娠的患者，发现死亡风险在10个月后分娩的患者都有降低，只在大于35岁，且诊断10个月内分娩的患者(其实这类患者是诊断时就已经怀孕了)中死亡风险有所增加。Ives等[12]也回顾分析了1982～2003年西澳大利亚诊断的123例乳腺癌后继发妊娠患者，发现诊断后24个月怀孕的患者可以改善总生存率(HR=0.48)。丹麦的一项回顾性研究发现,与9 865例术后无妊娠患者相比,199例乳腺癌术后足月分娩的患者的死亡相对危险度有显著降低(RR=0.73)[13]。

因此，虽然由于如今的文献患者例数较少，也没有前瞻性的文章，关于乳腺癌后妊娠是否对乳腺癌有保护作用仍然存在争议，但大多数研究至少证明了乳腺癌后妊娠对乳腺癌的预后没有有害的影响。其原因可能是高雌激素水平加速了癌细胞的凋亡，也可能是胎儿和乳腺癌抗原有一定的相似性，因此怀孕引起母亲免疫增强，从而杀伤了乳腺癌细胞。尽管早在1944年就提出了“健康妈妈效应”这个概念，认为愿意怀孕的都是预后较好的乳腺癌患者，所以这种偏倚影响了乳腺癌后妊娠研究结果的可靠性。但如今不少研究都进行了严格的配对，尽量减少了这种偏倚的影响。因此，可以认为乳腺癌治疗后妊娠对患者来说是相对比较安全的。

3 乳腺癌治疗对妊娠的影响

如今包含手术、化疗、内分泌治疗和放疗等多种方法的综合治疗是乳腺癌最有效的治疗方法。对于有生育需求的患者来说，以上治疗手段是否影响生育能力，及是否对胎儿有影响，是应非常关心的问题。有研究表明，在对治疗方案产生质疑的患者中，有33%是由于关心自身的生育能力而引起的[5]。

3.1 手术对妊娠的影响 现有关于乳腺癌手术对怀孕能力影响的研究很少，而且大多认为手术不会影响生育，只会对哺乳能力产生一定的影响。美国国立综合癌症网络(NCCN)指南认为，保乳患者可以哺乳，但乳汁的量和营养成分可能有所下降[14]。有的学者更是认为，其实保乳联合放疗后患侧乳房能哺乳的概率是非常低的。总的来说，乳腺癌术后哺乳既不影响患者的预后，也不会增加后代癌症的发病率。

3.2 化疗对妊娠的影响 化疗是乳腺癌治疗中非常重要，也是非常有效的一种治疗手段，但是其对患者生育的影响也是非常明显的。化疗不但影响患者的卵巢功能，导致怀孕能力降低，而且可能会对胎儿有一定的影响。

现有的研究提示，许多化疗药物会影响卵泡的成熟，导致闭经，从而引起患者不孕。目前比较公认的是烷化剂对卵巢的损伤最为显著,而蒽环类药物或抗代谢类药物的损伤相对较小。有研究表明，对于小于40岁的患者，CMF方案化疗后，21%～71%的患者会发生闭经，而大于40岁患者的闭经比例高达40%～100%[15]。有研究显示，AC方案导致的闭经比例只有34%。有关紫杉类药物对卵巢功能的研究很少，其对怀孕的影响尚不清楚[16]。

化疗在早期妊娠的3个月内使用会增加胎儿发生畸形的概率，而3个月以后使用是比较安全的。Amant等[17]的研究回顾了200名怀孕6个月后使用化疗的乳腺癌患者，没有发现早产、畸形的概率升高。因此，对于有生育需要的乳腺癌患者，选择化疗时应使用对生育能力影响较小的药物，并且注意不要在妊娠前3个月使用。

3.3 内分泌治疗对妊娠的影响 他莫昔芬(tamoxifen，TAM)最早在1966年于英国被用于避孕，后来又用于促进排卵，直到1976年才发现可以用于治疗乳腺癌。有研究提示TAM在使用的最开始1～2年内，会导致月经次数减少15%左右。同时由于TAM的化学结构类似于己烯雌酚，在动物实验有致畸作用。有研究报道了4例患者，均由于怀孕前3个月使用TAM而导致胎儿发生了头面部畸形。但也有研究表明短期内使用TAM不会影响胎儿发育，反而可以促进排卵。因此关于内分泌治疗(主要是TAM)是否对患者妊娠有影响尚存在争议。但是，由于内分泌治疗需要5年，其时间太长，不少患者完成治疗后已到了自然绝经的年龄，失去了怀孕的机会。因此，大多数患者决定要怀孕后，其实都自行停止了内分泌治疗。

3.4 其他治疗手段对妊娠的影响 对于腋窝淋巴结有转移，或者保乳的患者，术后的放疗是必不可少的。有的学者认为放疗会引起胎儿先天畸形，所以建议怀孕20周或者分娩后再使用。但大多数研究认为放疗对乳腺癌治疗后妊娠的影响比化疗小，主要是影响保乳患者的哺乳能力，而不会增加下一代的畸形或者其他先天性疾病的发生率。因此放疗后怀孕应该是比较安全的。

赫赛汀对HER2+患者的治疗效果已经得到公认，在年轻乳腺癌患者中，由于HER2+的比例较高，赫赛汀的使用也较多。现有关于赫赛汀对其治疗后妊娠的研究较少，但大多数研究认为赫赛汀的影响较小。Azim等[18]的研究，回顾分析了70例赫赛汀治疗后怀孕的乳腺癌患者，其结果认为赫赛汀不会对其治疗后的妊娠产生影响。有研究推测，由于赫赛汀是大分子，需要特殊转运机制通过胎盘屏障，而在怀孕早期这种转运能力较差，因此对胎儿影响较小。

虽然，大多数治疗对治疗完成后患者的妊娠影响都较小，但需要注意的是NCCN指南已明确指出，在化疗、放疗和内分泌治疗期间，患者应该避免怀孕[14]。

4 妊娠同乳腺癌相关治疗的间隔时间

乳腺癌相关治疗结束后多久患者开始妊娠比较安全，也是有生育需要的乳腺癌患者非常关心的问题。由于担心治疗药物的不良反应对下一代的影响，以及2年是乳腺癌复发、转移的高峰期，如果怀孕可能会影响对复发转移病灶的早期发现及治疗，因此不少医生建议乳腺癌治疗结束2年后才开始怀孕。西澳大利亚的研究也显示，诊断乳腺癌24个月以后怀孕的患者具有较好的总生存率[13]。但Azim等[10]的Meta分析显示，在乳腺癌诊断后6～24个月内怀孕同24个月后怀孕的患者进行比较，生存没有区别。由于卵泡的成熟大约需要6个月，所以最好在化疗完成后6个月以后开始怀孕，以减轻化疗药物的影响。有作者回顾分析了58名化疗后乳腺癌患者，发现化疗后1年内怀孕的患者发生早产、死产、低体质量儿的概率增加，作者推测可能是由于化疗导致卵泡成熟受影响，黄体分泌不足，引起了母体早期内分泌失调所致，但畸形发生率没有增加。而对于Lminal A或B型的患者，由于内分泌治疗能明显提高患者预后，故一般建议5年后，也就是内分泌治疗结束后再考虑怀孕。但是对于大多数患者来说，5年的时间太长，很多患者5年后其卵巢功能已经下降，失去了怀孕的机会。因此，关于乳腺癌治疗结束后多久怀孕更好还存在争议，但总的来说，6～12个月后怀孕是比较安全的。

5 总 结

综上所述，乳腺癌治疗后的患者可以怀孕，怀孕对其乳腺癌的复发和转移无有害的影响，对于这部分有生育需求的乳腺癌患者，应该在诊断后尽早同患者充分沟通有关治疗对患者生育能力影响的问题。化疗对患者生育能力及下一代的影响相对较大，在方案选择时应尽量选择影响较小的药物。乳腺癌治疗半年后患者怀孕是比较安全的，但大多数文献还是建议1年后再开始怀孕。由于有关乳腺癌后妊娠的研究少，样本量小，很难进行前瞻性随机对照试验，因此没有具有很强说服力的文献报道，很多问题都不是很清楚，存在争论，有待进一步的研究证实。

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:10.3969/j.issn.1671-8348.2015.19.037

吴阶平横向基金资助项目(312130032)。

王竹(1982-)，助理实验师，本科，主要从事乳腺癌的病理诊断。

△通讯作者，Tel:18682757565;E-mail:chenjiedoctor@126.com。

R737.9

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1671-8348(2015)19-2688-04

2015-01-12

2015-03-19)