慢性阻塞性肺疾病急性加重中血清降钙素原的临床应用进展

胡 忠 综述，杨 媚审校

(重庆市北部新区第一人民医院呼吸内科 401121)

慢性阻塞性肺疾病急性加重中血清降钙素原的临床应用进展

胡 忠 综述，杨 媚Δ审校

(重庆市北部新区第一人民医院呼吸内科 401121)

降钙素；肺疾病，慢性阻塞性；细菌感染；抗生素

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是临床上的常见慢性呼吸系统疾病，保守估计全球约有9.8%的男性及5.6%的女性罹患，造成了沉重的卫生经济负担[1]。COPD的重要临床特征是在整个慢性病程中可不止一次出现急性发作，影响患者健康及生命质量，严重时甚至导致需要入住ICU，增高了临床病死率。超过80%的COPD急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)是由各种原因的感染引起，而其中超过50%为细菌性感染所致。对引起AECOPD感染病原体的及时诊断及针对性治疗一直是其临床诊断及治疗的关键[2]。目前对AECOPD的感染病原类型及抗生素使用方式仍存在争议，且临床上亟需灵敏的无创性检测指标来辅助诊断及指导治疗。血清降钙素原(procalcitonin，PCT)是降钙素的前肽，也是细菌所致感染性炎症的重要血清标志物之一，已被证实可在多种疾病中有效鉴别细菌及非细菌感染[3]。通过动态监测AECOPD患者血清PCT水平，可有效鉴别感染种类及优化抗生素的使用，改善治疗效果。PCT在AECOPD中的应用价值也日趋得到学者的重视，已有多项临床研究完成。因此本文对这方面的相关临床研究情况进行简要的综述，以供临床参考。

1 AECOPD与细菌感染

AECOPD以急性恶化的症状(通常为急剧咳嗽及呼吸急促)为特点，严重时可出现呼吸衰竭，患者需要立即药物和(或)住院治疗[4]。目前，AECOPD的诊断仍完全依赖于临床表现，尚无有效的客观生物标志物可用于AECOPD的准确诊断及评估[5]。AECOPD按 Koutsokera等[6]的标准可分为Ⅰ～Ⅲ型，有呼吸困难、痰量增多及脓痰者为Ⅰ型，具有脓痰及另两个症状之一者为Ⅱ型，仅有呼吸困难或痰量增多为Ⅲ型。临床上，Ⅰ/Ⅱ型一般需要使用抗生素治疗，而Ⅲ型一般不需抗生素治疗。

目前认为大部分的AECOPD是由细菌、病毒或真菌等病原体的急性感染导致发病。其中约40%～60%的AECOPD由细菌感染引起[7]。迄今为止只有很少的研究深入评估了细菌感染在AECOPD中的作用。部分研究显示，COPD稳定状态下定植在呼吸道菌群的改变并不参予AECOPD的发生，因此AECOPD更可能是由于外来感染细菌(或其他病原体)所致[8]。近来，研究者对COPD稳定状态(非AECOPD)下定植于下呼吸道及肺部的细菌进行了研究。Fodor等[9]研究发现，AECOPD期间肺部的菌群在种类组成上与稳定状态时并无显著改变；Tunney等[8]纳入40例AECOPD患者的研究也得到了相似的结论，同时发现在抗生素治疗后期较初期可以分离出更多的厌氧菌。因此，导致AECOPD的致病菌并非都来自外界细菌的急性感染，而是一些定植的“致病菌”在某些条件生长超过一定的阈值即可导致AECOPD[10]。无论是基于原有定植细菌谱的改变还是新侵入的致病菌，临床经验都显示，在AECOPD期间即使未明确病原体，经验性抗生素治疗7～10 d也可显著降低治疗失败率及住院病死率[11]。Albert等[12]关于阿奇霉素的随机对照研究(randomized controlled trial，RCT)显示，针对COPD患者使用阿奇霉素预防性治疗(长达12个月)，相较于对照组(无阿奇霉素的一般治疗)可降低AECOPD发病率达到25%，这也间接证明，AECOPD中的大部分患者都是由细菌感染引起。

2 PCT与细菌性感染

PCT由116个氨基酸组成，为无激素活性的糖蛋白(相对分子质量13.0×103)，其在外周血中的半衰期约为24～30 h。学者最早于1993年首次发现细菌性脓毒血症患者血清PCT出现显著升高，提示其可能是细菌性感染的一种特异性血清生物学指标。随后的深入研究不断对其结构功能与临床价值进行了丰富。PCT属于类似细胞因子的激素(hormokines)，可像激素样表达，但在炎症状态下更多地表现细胞因子功能。在无细菌感染的患者，体内的PCT主要经由甲状腺滤泡旁C细胞及肺神经内分泌细胞(K细胞)参与的神经内分泌途径合成，降钙素Ⅰ基因(calcitonin-Ⅰ，CALC-Ⅰ)是其主要调控基因。经由这种方式产生的PCT很少，而且基本不会释放入血液。因此，人血清PCT水平正常状态下低于0.05 ng/mL。但在一些特殊的非感染情况下也可出现PCT生理性升高，如出生后2 d内的新生儿外周PCT可出现生理性增高，可达21.00 ng/mL；而长期血液透析患者在无感染的情况下外周血中PCT可达到1.50 ng/mL，在这些状态下使用PCT来判断感染并不准确[13]。除了这些特殊情况外，机体在被致病细菌感染时产生的内源性炎症介质可刺激甲状腺外的组织合成并释放PCT，血清PCT水平2～3 h即可升高，12～48 h可达到峰值，2～3 d后才恢复正常。这一过程主要包含两个时相：(1)主要由细菌本身或内毒素刺激所致PCT释放的早期相(约为感染后2～3 h内)；(2)主要由促炎症细胞因子[如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-1、IL-6及IL-12等]诱导甲状腺滤泡外的多种组织释放大量PCT的延迟释放相(约为感染后12～48 h内)[14]。此外，对外科手术后、大面积创伤、烧伤等处于全身应激状态的患者，PCT可在48～72 h内出现明显上升，但如果没有合并细菌感染，72 h后PCT水平会急剧下降，因此单次PCT的检测还需考虑这些因素，全程动态的监测PCT更受临床青睐。大量的研究表明，特别是在细菌感染下，血清PCT升高水平与感染的范围及严重程度正相关[15]。

内毒素或针对细菌释放的炎症细胞因子(如IL-1β，TNF-α，IL-6、IL-12等)可促进PCT的产生。但是，病毒感染可引起多类免疫细胞合成的干扰素(IFN)-α及IFN-γ表达升高，同时抑制TNF-α的合成，而且IFN-γ可直接抑制PCT合成，从而引起PCT的表达降低，因此在大多数病毒感染的情况下，PCT并不出现表达升高[13]。基于上述原因，PCT作为细菌感染的标志物似乎更具有特异性，可用于区分细菌或病毒的感染。如Wacker等[16]完成的荟萃分析显示(n=3 244)，PCT用于诊断细菌性感染的敏感度为0.77(95%CI：0.72～0.81)，特异性为0.79(95%CI：0.74～0.84)，受试者工作曲线下面积(area under the curve，AUC)为0.85(95%CI：0.81～0.88)。这些结果也提示PCT用于细菌感染有着良好的早期诊断价值。

3 PCT用于AECOPD的临床价值

作者认为，PCT在AECOPD中临床应用价值主要体现在早期诊断、疾病严重程度评估及预后、指导治疗这3个方面。目前确定AECOPD是否由细菌感染所致及明确细菌种类十分困难。首先，25%～50%的稳定状态COPD患者在深部痰液(或肺部冲洗液)的分离培养中都可发现细菌，由此导致感染病原菌的分离培养特异性较低。其次，对感染微生物的检测方法仍相对不足，作为诊断金标准的细菌培养周期较长，难以及时用于指导抗生素的使用。因此，研究者一直在探索更为准确敏感的指标来确定AECOPD中的细菌感染及指导抗生素使用。

PCT和其他炎症相关急性时相蛋白(如C反应蛋白)在感染后升高存在一定的时间重叠，但PCT在区别细菌与病毒感染上显示出更为特异性的优势，因此用于AECOPD的早期诊断有着十分重要的临床价值。目前，有多种PCT检测方法可供临床选择，包括KRYPTOR，VIDAS系统(Biomerieux)，BRAHMS PCT(DiaSorin)和Elecsys BRAHMS PCT(罗氏)[17-18]。不同的检测方法在灵敏度上存在一定差异，但都可较好的用于临床诊断检测。PCT对于区分AECOPD患者不同感染细菌种类有一定的参考价值。如Lacoma等[19]的研究显示，76例AECOPD患者的痰培养阳性者PCT的均值依次为：金黄色葡萄球菌(0.44 ng/mL)、肺炎链球菌及流感嗜血杆菌混合感染(0.34 ng/mL)，肠杆菌(0.20 ng/mL)，烟曲霉菌(0.15 ng/mL)，肺炎链球菌(0.14 ng/mL)，铜绿假单胞菌(0.11 ng/mL)，流感嗜血杆菌(0.09 ng/mL)，卡他莫拉菌(0.07 ng/mL)。Mueller等[20]在一项前瞻性队列研究(n=925)中发现，PCT用于血液的细菌性感染有着较高的诊断价值，cutoff水平为0.10 ng/mL时，诊断细菌感染的灵敏度可达到99%，使用0.25 ng/mL 及0.50 ng/mL作为诊断cutoff值时可分别降低血液培养率37%及52%。刘远新等[21]的研究通过PCT与痰培养在AECOPD患者细菌感染中的诊断价值的对比研究发现，PCT可快速准确地提示AECOPD是否由细菌感染引起(2 h内)。Falsey等[22]的研究也显示，使用PCT可以特异性的诊断COPD基础上的侵入性细菌感染，使用PCT≥0.25 ng/mL作为临界值时，诊断的特异性可达96%，但是灵敏度却只有31%。这些研究反映了PCT在用于细菌感染中的特异性诊断价值。

此外，PCT的另一个重要临床价值是用于指导针对AECOPD患者的抗生素治疗。PCT用于指导呼吸道感染抗生素治疗时，对于cutoff值范围的选定十分重要，目前参考的范围多按照<0.10 ng/mL、0.10 ng/mL～0.25 ng/mL、>0.25 ng/mL～0.50 ng/mL、>0.50 ng/mL 4个范围界定抗生素的应用[23]。如果血清PCT水平升高，且已开始抗生素治疗，推荐根据疾病严重程度每1～2天复查PCT值，如果PCT达到停药标准(<0.25 ng/mL)或者较初始高水平(>5.00 ng/mL)显著下降80%～90%[24]。值得注意的是，为确保安全，对于入住ICU的患者应使用更为特殊的诊断标准，并考虑并发症及呼吸衰竭情况[2]。已有大量的研究数据来支持PCT用于指导抗生素使用的临床价值。此外，常用于治疗AECOPD的糖皮质激素并不会影响PCT表达，因此非抗生素类药物对PCT的干扰较低，使PCT更能准确地反映细菌感染的状态[23]。如康彬等[25]研究显示，不同类型AECOPD(包含抗生素治疗与非治疗组)外周白细胞计数并不能反映细菌感染的状态，而血清PCT可作为AECOPD的细菌感染标志物并指导抗生素使用。Christ-Crain等[26]对疑诊为社区获得性肺炎(CAP)患者(n=243)的RCT研究是对PCT指导抗生素使用的第1项重要研究，研究中使用的cutoff值范围为：PCT<0.10 ng/mL时显著减少治疗，<0.25 ng/mL时减少治疗，>0.25 ng/mL时加强治疗，>0.50 ng/mL时显著加强治疗。结果显示在临床转归(病死率)相似的情况下，实验组抗生素使用频率及持续时间较对照组显著降低(44%vs. 83%，P<0.01)。Stolz等[27]在研究AECOPD患者抗生素使用情况时发现，PCT 指导的抗生素组抗生素使用率较常规治疗组明显下降(72%降至40%，P<0.01)，但两组在预后，包括再次加重的频率及再次加重间隔时间无明显差别，且 PCT 指导治疗组FEV1较常规治疗组显著提高。在另外一项重要的多中心研究中，Schuetz等[28]将1 359例下呼吸道感染患者分为PCT指导的抗生素治疗组与对照组。在PCT指导组中的AECOPD亚组(n=228)中发现，PCT指导下抗生素使用率显著降低(69.9%vs. 48.7%)，抗生素平均使用缩短51.0%，治疗相关不良反应降低23.7%，住院时间也显著缩短(P<0.05)。这些研究结果也证明了PCT指导AECOPD患者抗生素治疗的临床价值，对于改善患者病情及缩减抗生素使用频率与持续时间有重要帮助。

4 问题及展望

PCT作为的一项无创敏感血清学指标，在细菌性感染所致AECOPD的早期诊断、病情评估及预后、抗生素使用决策方面有重要的临床应用价值，可以达到早期鉴别诊断、改善病情及优化药物经济学的目的。未来仍需更多更完善的研究数据对PCT临床应用的cutoff值、重症AECOPD患者适用情况及病原学诊断特异性等方面进行深入阐述。

[1]Brusasco V,Martinez F.Chronic obstructive pulmonary disease[J].Compr Physiol,2014,4(1):1-31.

[2]Schuetz P,Albrich W,Mueller B.Procalcitonin for diagnosis of infection and guide to antibiotic decisions:past,present and future[J].BMC Med,2011,9:107.

[3]Irwin AD,Carrol ED.Procalcitonin[J].Arch Dis Child Educ Pract Ed,2011,96(6):228-233.

[4]Hurst JR,Vestbo J,Anzueto A,et al.Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease[J].N Engl J Med,2010,363(12):1128-1138.

[5]慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治专家组.慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治中国专家共识[J/CD]．中华哮喘杂志:电子版，2013，7(1)：1-13．

[6]Koutsokera A,Stolz D,Loukides S,et al.Systemic biomarkers in exacerbations of COPD:the evolving clinical challenge[J].Chest,2012,141(2):396-405.

[7]Sze MA,Hogg JC,Sin DD.Bacterial microbiome of lungs in COPD[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis,2014,9:229-238.

[8]Tunney MM,Einarsson GG,Wei L,et al.Lung microbiota and bacterial abundance in patients with bronchiectasis when clinically stable and during exacerbation[J].Am J Respir Crit Care Med,2013,187(10):1118-1126.

[9]Fodor AA,Klem ER,Gilpin DF,et al.The adult cystic fibrosis airway microbiota is stable over time and infection type,and highly resilient to antibiotic treatment of exacerbations[J].PLoS One,2012,7(9):e45001.

[10]Vollenweider DJ,Jarrett H,Steurer-Stey CA,et al.Antibiotics for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease[J].Cochrane DB Syst Rev,2012(12):CD010257.

[11]Chhabra SK,Dash DJ.Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease:causes and impacts[J].Indian J Chest Dis Allied Sci,2014,56(2):93-104.

[12]Albert RK,Connett J,Bailey WC,et al.Azithromycin for prevention of exacerbations of COPD[J].N Engl J Med,2011,365(8):689-698.

[13]Lee H.Procalcitonin as a biomarker of infectious diseases[J].Korean J Intern Med,2013,28(3):285-291.

[14]Riedel S.Procalcitonin and the role of biomarkers in the diagnosis and management of sepsis[J].Diagn Microbiol Infect Dis,2012,73(3):221-227.

[15]Sudhir U,Venkatachalaiah RK,Kumar T,et al.Significance of serum procalcitonin in sepsis[J].Indian J Crit Care Med,2011,15(1):1-5.

[16]Wacker C,Prkno A,Brunkhorst FM,et al.Procalcitonin as a diagnostic marker for sepsis:a systematic review and meta-analysis[J].Lancet Infect Dis,2013,13(5):426-435.

[17]Schuetz P,Christ-Crain M,Huber AR,et al.Long-term stability of procalcitonin in frozen samples and comparison of Kryptor and VIDAS automated immunoassays[J].Clin Biochem,2010,43(3):341-344.

[18]De Wolf HK,Gunnewiek JK,Berk Y,et al.Comparison of a new procalcitonin assay from roche with the established method on the brahms kryptor[J].Clin Chem,2009,55(5):1043-1044.

[19]Lacoma A,Prat C,Andreo F,et al.Value of procalcitonin,C-reactive protein,and neopterin in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis,2011,6:157-169.

[20]Mueller F,Christ-Crain M,Bregenzer TA,et al.Procalcitonin levels predict bacteremia in patients with community-acquired pneumonia a prospective cohort trial[J].Chest,2010,138(1):121-129.

[21]刘远新．降钙素原在慢性阻塞性肺疾病急性加重期诊治中的应用[J]．中国当代医药，2013，20(14)：75-76,78．

[22]Falsey AR,Becker KL,Swinburne AJ,et al.Utility of serum procalcitonin values in patients with acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease:a cautionary note[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis,2012,7:127-135.

[23]Schuetz P,Albrich W,Christ-Crain M,et al.Procalcitonin for guidance of antibiotic therapy[J].Expert Rev Anti Infect Ther,2010,8(5):575-587.

[24]Soni NJ,Samson DJ,Galaydick JL,et al.Procalcitonin-guided antibiotic therapy:a systematic review and meta-analysis[J].J Hosp Med,2013,8(9):530-540.

[25]康彬，孙静．血清降钙素原对AECOPD抗生素应用的指导价值[J]．临床肺科杂志，2014，19(3)：426-428．

[26]Christ-Crain M,Jaccard-Stolz D,Bingisser R,et al.Effect of procalcitonin-guided treatment on antibiotic use and outcome in lower respiratory tract infections:cluster-randomised,single-blinded intervention trial[J].Lancet,2004,363(949):600-607.

[27]Stolz D,Christ-Crain M,Bingisser R,et al.Antibiotic treatment of exacerbations of COFD：a randomized,controlled trial comparing procalcitonin-guidance with standard therapy[J].Chest,2007,131(1):9-19.

[28]Schuetz P,Christ-Crain M,Thomann R,et al.Effect of procalcitonin-based guidelines vs standard guidelines on antibiotic use in lower respiratory tract infections:the ProHOSP randomized controlled trial[J].JAMA,2009,302(10):1059-1066.

胡忠(1979-)，副主任医师，本科，主要从事呼吸科重症疾病研究。

△通讯作者，Email:tougaohu001@163.com。

述·

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.23.047

R563.1

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1671-8348(2015)23-3291-04

2015-02-08

2015-07-16)